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.2015年6月10日；10（6）：e0127407。
doi:10.1371/journal.pone.0127407。 2015年电子收集。

VM小鼠转移性癌的无毒代谢管理：生酮饮食、补充酮和高压氧治疗的新组合

A M波夫 1, N病房 1, T N塞弗里德 2, P阿诺德 三, 达戈斯蒂诺 1
附属公司

VM小鼠转移性癌的无毒代谢管理：生酮饮食、补充酮和高压氧治疗的新组合

A M波夫等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

Warburg效应和肿瘤缺氧是以葡萄糖依赖性和有氧发酵为特征的独特癌症代谢表型的基础。我们之前的研究表明，两种无毒的代谢疗法——生酮饮食加同步高压氧（KD+HBOT）和饮食补充酮类——可以增加VM-M3转移癌小鼠模型的生存时间。我们假设，在这个模型中，结合这些疗法可以提供更大的治疗益处。接受联合治疗的小鼠的肿瘤生长率和转移扩散显著降低，寿命是对照组的两倍。为了进一步了解这些代谢治疗的效果，我们描述了高糖（对照组）、低糖（LG）、补充酮类（βHB）、高压氧（HBOT）或联合治疗（LG+βHB+HBOT的）对VM-M3细胞的影响。单独或联合使用这些代谢疗法可显著降低VM-M3细胞的增殖和活力。HBOT单独或与LG和βHB联合使用可增加VM-M3细胞的ROS生成。这项研究强烈支持对这种代谢疗法作为一种潜在的无毒治疗晚期转移性癌症的进一步研究。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：专利12B152PRWO；南佛罗里达大学；D.P.D’Agostino，A.Poff，P.Arnold，“通过代谢疗法和高压氧靶向癌症。”P.Ardold（Savind Inc.）已获得D.D’Agos tino（USF）的财政支持（ONR N000140910244），以合成酮类酯。其余作者没有利益冲突。作者（P.Arno）与Savind Inc.的合作以及Scivation，Inc.的资金支持并不会改变作者对PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

图1
图1。联合代谢治疗减缓肿瘤生长。
（A） 体内肿瘤细胞接种后3周，对每个治疗组的代表性动物进行生物发光成像。治疗组小鼠的肿瘤负担和转移扩散降低。（B）跟踪整个动物的生物发光（光子/秒），以测量肿瘤生长速度。为了避免对肿瘤负担的误解，不再显示50%以上动物死于疾病进展的治疗组的数据。肿瘤生物发光变化很大，但在整个研究过程中，与对照组相比，经过治疗的动物表现出明显的肿瘤生长较慢的趋势。KD处理的小鼠在第2周的生物发光低于对照组，而KD+KE+HBOT小鼠在第1、2和3周的生物荧光低于对照组。在第1、2、3和5周，KD+KE+HBOT小鼠的生物发光也低于KD+KE小鼠，在第3和5周，肿瘤生物发光低于KD小鼠。误差条表示±SEM。当p<0.05时，结果被视为显著。
图2
图2。联合代谢治疗减缓肿瘤生长并抑制转移扩散。
（A） 体内肿瘤细胞接种21天后，关键转移区域的生物发光显示，治疗动物的转移性肿瘤负担和扩散显著减少。与3周时的对照组相比，KD+KE+HBOT小鼠在脑、肺和肝脏的转移扩散显著减少。三个治疗组之间的转移扩散没有显著差异。（B-C）为了在我们的多联合治疗中提供更敏感的转移扩散测量，在肿瘤细胞接种和安乐死后，分别对对照组和KD+KE+HBOT治疗的动物进行21天的治疗。体外收获器官的生物发光成像证实，与对照组相比，联合治疗组动物的转移瘤负担和扩散显著减少。与对照组相比，所有受试器官——大脑、肾脏、脾脏、肺部、脂肪和肝脏——都显著降低了生物发光信号。误差条表示±SEM。当p<0.05时，结果被视为显著。
图3
图3。联合代谢治疗延长了转移癌小鼠的生存时间。
（A）研究组的Kaplan-Meier生存曲线。与对照组相比，KD、KD+KE和KD+KE+HBOT治疗组小鼠的生存期延长（分别为p=0.03、p=0.009和p<0.0001；生存分布的log-rank-Mantel-Cox检验）。与KD或KD+KE相比，联合治疗组小鼠的存活时间明显延长，但这些曲线彼此之间没有显著差异（KD vs.KD+KE+HBOT p=0.0622；KD+KEvs.KD+KE+HBOT p=0.1924；log-rank Mantel-Cox试验）。（B）队列大小（N）、平均存活时间（天）和平均存活时间相对于对照组的百分比增加。与对照组相比，KD、KD+KE和KD+KE+HBOT治疗小鼠的平均生存时间分别增加了44.6%、65.4%和103.2%（*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001；单向方差分析）。与生存曲线分析类似，与KD和KD+KE相比，联合治疗小鼠的平均生存时间有增加的趋势，但这些差异不显著（KD vs.KD+KE+HBOT p=0.1062；KD+KE vs.WD+KE+HBOT p=0.2763）。当p<0.05时，结果被视为显著。
图4
图4。联合代谢治疗可减少转移性肝肿瘤的大小和血管形成。
通过H&E染色和CD31免疫组织化学分析KD+KE+HBOT治疗的小鼠肝肿瘤的形态学和血管化。KD+KE+HBOT治疗小鼠的肿瘤较小，边界更清晰（A、C），与对照组相比，血管化（B、D、E）显著减少（*p<0.05；非配对t检验）。误差线代表±SEM。
图5
图5。VM-M3存活研究小鼠在显著疾病发作前（第7天）的血糖、βHB和体重。
（A-C）到第7天，与对照组小鼠相比，KD+KE治疗组小鼠的血糖和体重显著降低，血βHB升高。到第7天，仅在KD+KE处理的小鼠中血糖显著降低。到第7天，与对照组和KD处理的小鼠相比，KD+KE和KD+KE+HBOT处理的鼠的血βHB均增加。到第7天，只有KD+KE小鼠体重显著减轻。（D）在研究过程中，只有KD+KE小鼠的体重持续显著下降。当p<0.05时，结果被视为显著。误差条表示±扫描电镜。
图6
图6。联合代谢治疗降低VM-M3细胞增殖在体外.
VM-M3细胞在模拟代谢治疗的条件下生长，包括不同葡萄糖浓度（25mM、15mM或3mM）培养基、补充酮类（5mMβHB）和每日HBOT治疗（100%2，2.5 ATA，90分钟）。用台盼蓝血细胞仪测量细胞密度，生成96小时以上的生长曲线。（A）随着葡萄糖浓度的降低和HBOT的加入，VM-M3细胞的增殖受到抑制。24小时时，3mM glu和3mM glu+HBOT细胞的细胞密度显著低于对照（25mM）葡萄糖处理细胞。在48、72和96小时时，与对照组相比，所有治疗组的细胞密度显著降低（*p<0.05；双向方差分析）。（B）结合低血糖、酮类补充剂和HBOT导致细胞增殖显著降低，在所有测试时间点与对照组相比显著降低。（p<0.05；单因素方差分析）。与仅在24、48和72小时接受LG治疗的细胞相比，接受联合治疗的细胞增殖显著降低，与仅在48、72和96小时接受β-HB治疗的细胞相比较，在生长曲线的持续时间内，与LG+HBOT处理的细胞相比增殖降低的趋势不明显。当p<0.05时，结果被视为显著。误差条表示±扫描电镜。
图7
图7。联合代谢治疗降低VM-M3细胞活性在体外.
用高（对照组；25mM）或低（LG；3mM）葡萄糖处理VM-M3细胞24小时，加或不加5mMβHB或一次HBOT。用钙黄绿素AM和Ethd-1荧光显微镜测定存活率。（A-B）与对照细胞和HBOT处理细胞相比，βHB、LG和LG+βHB+HBOT治疗细胞的生存能力降低。与βHB相比，LG+βHB+HBOT细胞的存活率显著降低，但LG处理的细胞没有降低。当p<0.05时，结果被视为显著。误差条表示±扫描电镜。
图8
图8。代谢治疗增加VM-M3细胞的ROS生成。
（A-B）VM-M3细胞接受单独或联合代谢治疗24小时：LG、βHB、HBOT或LG+βHB+HBOT。用DHE荧光显微镜测量超氧化物生成，单独使用HBOT或与LG+βHB联合使用显著增加。当p<0.05时，结果被视为显著。误差条表示±扫描电镜。
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赠款和资金

专利12B152PRWO；南佛罗里达大学；D.P.D’Agostino，A.Poff，P.Arnold，“通过代谢疗法和高压氧靶向癌症。”P.Ardold（Savind Inc.）已获得D.D’Agos tino（USF）的财政支持（ONR N000140910244）合成酮类酯。其余作者没有利益冲突。该项目的资金部分来自Scivation公司的慈善捐款。；然而，该公司并未影响研究设计、数据收集、分析或结果解释。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。