Neuronal hypoxia disrupts mitochondrial fusion

doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.078

.2015年8月20:301:71-8。

doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.078。 Epub 2015年6月3日。

神经缺氧破坏线粒体融合

T H桑德森¹, S拉古纳亚库拉², R库马尔^三

附属机构

¹韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律540 E.Canfield；韦恩州立大学医学院心血管研究所，421E。美国密歇根州底特律坎菲尔德。
²韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律，540 E.Canfield。
^三韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律540 E.Canfield；韦恩州立大学医学院心血管研究所，421E。坎菲尔德，底特律，密歇根州，美国；韦恩州立大学医学院生理学系，540 E.Canfield，Detroit，MI，USA电子地址：rkuma@med.wayne.edu。

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内政部： 2016年10月10日/j.neuroscience.2015.05.078

神经缺氧破坏线粒体融合

T H桑德森等。神经科学. 2015.

.2015年8月20:301:71-8。

doi:10.1016/j.neuroscience.2015.05.078。 Epub 2015年6月3日。

作者

T H桑德森¹, S Raghunayakula村², R库马尔^三

附属机构

¹韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律540 E.Canfield；韦恩州立大学医学院心血管研究所，421E。美国密歇根州底特律坎菲尔德。
²韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律，540 E.Canfield。
^三韦恩州立大学医学院急诊医学系，美国密歇根州底特律540 E.Canfield；韦恩州立大学医学院心血管研究所，421E。坎菲尔德，底特律，密歇根州，美国；韦恩州立大学医学院生理学系，540 E.Canfield，Detroit，MI，USA电子地址：rkuma@med.wayne.edu。

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内政部： 2016年10月10日/j.neuroscience.2015.05.078

摘要

脑缺血/再灌注损伤导致脆弱神经元死亡和广泛的脑损伤。众所周知，细胞色素c（cyto-c）的线粒体释放是神经元死亡的标志，然而，这种释放背后的分子事件在很大程度上尚不清楚。我们检验了这样一种假设，即细胞c的释放是由位于线粒体内膜的嵴结构维持蛋白视神经萎缩1（OPA1）的分解调节的。我们模拟了分离的原代大鼠神经元的缺血/再灌注，并询问了线粒体OPA1的释放、OPA1寡聚体的分解以及伴随的线粒体动态功能障碍。我们发现，缺血/再灌注诱导细胞c释放和细胞死亡，这与OPA1的多种变化相对应，包括：（i）线粒体融合蛋白OPA1从线粒体转移到胞浆，（ii）OPA1短亚型增加，提示蛋白水解过程，（iii）线粒体中OPA1低聚物的分解，以及（iv）线粒体裂变增加。因此，我们提出了线粒体细胞c释放与线粒体融合破坏之间的联系的新证据。

关键词：脑；细胞色素c；缺血；线粒体动力学；氧化应激；再灌注。

爱思唯尔有限公司出版。

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数字

图1
缺氧缺糖导致细胞死亡。在富含葡萄糖的培养基中，对初级神经元进行1小时的氧-糖剥夺，然后再进行24小时的复氧。在对照组和实验组的培养基中测量LDH释放，并将其归一化为总LDH释放。与LDH释放试验测定的对照组相比，这种损伤导致细胞死亡显著增加（a，第页< 0.05). 台盼蓝用于验证神经元死亡并检查神经元的整体形态学改变（B）。

图2
缺氧缺糖触发细胞色素*c（c）*和OPA1版本。初级神经元在富含葡萄糖的培养基中接受1小时OGD，然后再接受1或6小时的复氧。将细胞分离成细胞质和粗线粒体部分。蛋白质通过SDS-PAGE进行解析，然后通过Western blot分析探测细胞*c（c）*（A）和OPA1（C，E）。在对照细胞中，细胞*c（c）*存在于粗线粒体部分，但在6小时复氧后，细胞*c（c）*大部分转移到细胞质部分（A、B；第页< 0.05). OPA1存在于75至100kDa之间的几种长和短亚型中。在对照细胞中，较高分子量的OPA1亚型主要存在于线粒体中（C；带1-3）。在1小时OGD和6小时复氧后，线粒体OPA1丢失，细胞质（C，D；第页< 0.05). 在对照组和实验组的全细胞匀浆中检测OPA1蛋白的表达，OPA1没有显著变化（E，F；第页< 0.05).

图3
氧-葡萄糖缺乏会导致OPA1低聚物的分解。初级神经元在富含葡萄糖的培养基中接受1小时OGD，然后再复氧6小时。使用BN-PAGE分析OPA1膜蛋白复合物的分子量和寡聚状态。OGD和复氧后，与对照样品相比，OPA1低聚物显著减少(第页< 0.05).

图4
缺氧缺糖导致线粒体碎片化。线粒体形态用线粒体追踪红观察。在对照细胞中，线粒体相互连接，呈线状，存在于整个细胞体和过程中。然而，OGD和复氧后，线粒体形态显著改变为局限于胞体的小颗粒表型（碎片化）。根据线粒体形态对神经元进行表征。在1小时OGD和6小时复氧后，显示线粒体碎片的细胞数量显著增加(第页<0.05），并且显示相互连接的线状线粒体的细胞数量也相应减少

图5
氧糖剥夺导致细胞色素释放*c（c）*线粒体靶向GFP转染的初级神经元（第1列）在富含葡萄糖的培养基中接受1小时OGD，然后再进行1或6小时的复氧。固定后，一种针对细胞色素的抗体*c（c）*（红色；第2列）用于确定定位。合并覆盖图中的黄色信号表示共同定位（第3列）。在对照细胞（第1行）中，细胞色素*c（c）*免疫荧光与线粒体GFP信号完全重叠，如合并柱所示。在富含葡萄糖的培养基（第2行）中进行1小时OGD和1小时复氧后，线粒体形态与对照组不同，但细胞色素*c（c）*信号与线粒体共定位。然而，1小时OGD后6小时复氧（第3行）导致广泛的细胞色素*c（c）*细胞质中的信号，线粒体碎片

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