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.2015年8月1日；309（3）：H425-33。
doi:10.1152/ajpheart.00438.2014。 Epub 2015年5月29日。

剪切应力诱导的线粒体生物生成减少内皮细胞微粒的释放

Ji-Seok Kim先生 1, 博阿·金 2, Hojun Lee先生 1, 桑尼·塔卡尔 1, 戴安娜·巴比特 1, 江口聪 3, 迈克尔·D·布朗 4, Joon Young公园 5
附属公司

剪切应力诱导的线粒体生物生成减少内皮细胞微粒的释放

Ji-Seok Kim先生等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. .

摘要

增强线粒体结构完整性的概念已成为心血管疾病的一种新的治疗选择。流动诱导的层流剪切应力增加是与运动相关的一种强有力的生理刺激物，它在血管中发挥动脉粥样硬化保护作用。然而，层流剪切应力对血管内皮内线粒体重塑的影响及其相关功能后果尚不清楚。通过体外和体内补充研究，我们发现有氧运动可以缓解高血压前期个体内皮微粒的释放，而这些有益作用在一定程度上是由剪切应力诱导的线粒体生物发生介导的。对高血压前期患者进行为期6个月的有氧运动训练后，内皮细胞释放的总（CD31（+）/CD42a（-））和活化（CD62E（+））微粒的循环水平显著降低（两者均为～40%）。在培养的人内皮细胞中，层流剪切应力减少了内皮微粒的释放，同时通过SIRT1依赖性机制增加了线粒体的生物发生。SIRT1激活剂白藜芦醇治疗也显示出类似的效果。使用小干扰RNA敲除SIRT1完全消除了剪切应力的保护作用。抗霉素A或过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅活化物-1α小干扰RNA破坏线粒体完整性显著增加了内皮微粒总数和活化释放的内皮微粒数量，剪切应力使其恢复到基本水平。总的来说，这些数据证明了内皮线粒体完整性在维持内皮内环境稳定中的关键作用。此外，在血管壁有氧运动期间，持续的层流剪切应力会系统性升高，通过促进线粒体生物生成缓解内皮功能障碍。

关键词：内皮微粒；运动；线粒体生物发生；剪切应力。

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数字

图1。
图1。
有氧运动训练（AEXT）和剪切应力对内皮细胞微粒和一氧化氮生成的影响。A类和B：血浆CD62+内皮细胞微粒（EMP），CD31+/CD42a细胞−人类受试者在6个月AEXT之前（之前）和之后（之后）的EMP和一氧化氮（NOx）水平(n个= 21).C类和D类：来自7个不同供体的7个分离的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞系暴露于低（5达因/厘米2)或高（20达因/厘米2)24小时的层流剪切应力（LSS）累积CD62+从细胞培养液中测量EMP和NOx。每列表示平均值±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图2。
图2。
剪切应力诱导人内皮细胞线粒体生物生成。A类：以5至20达因/厘米的速度暴露于LSS的HUVEC的相控图像236小时；0达因/厘米2表示静态控制（STT）。箭头指示流向。比例尺指示100μm。B：使用抗SIRT1、抗过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子-1α（PGC-1α）和抗转录因子A（TFAM）抗体对细胞裂解产物进行Western blotting分析。条形图是密度测定分析的结果。C类：线粒体含量由孔蛋白丰度决定B和C类，α-Tubulin用作负荷控制。D类：静态或LSS（20达因/cm）下HUVEC的MitoTracker Green FM染色的代表性荧光显微图像2持续36小时）。Nu，细胞核。条形图是密度测定分析的结果。E类：通过18S标准化的相对线粒体DNA（mtDNA）编码基因（COX I或COX II）拷贝数计算的线粒体DNA拷贝数。所有面板中的条形图均为3-5个独立实验的平均值±SE*P（P）< 0.05; **P（P）与静态控制相比，<0.01。
图3。
图3。
EMP释放与LSS诱导的线粒体生物发生呈负相关。对HUVEC的汇合单层进行LSS（20达因/厘米2)持续36小时。A类：激活-（CD62E+)或总计-（CD31+/CD42a细胞−)根据STT或LSS，HUVEC释放的EMP。B：线粒体含量与CD62E之间的皮尔逊相关图+EMP或CD31+/CD42a细胞−环境管理计划。C类和D类：通过流式细胞术测定CD62E的细胞表面表达。所有面板中的条形图均为3-5个独立实验的平均值±SE*P（P）< 0.05; **P（P）与静态控制相比，<0.01。
图4。
图4。
EMP释放与线粒体富集呈负相关。将HUVEC的汇合单层置于白藜芦醇（RSV；20μM）或RSV+LSS（20达因/cm）的各种条件下2)指定时间的联合治疗。A类和B：HUVEC与不同浓度的RSV孵育24小时或20μM孵育不同时间。用特异性抗体进行Western印迹分析细胞裂解物。C类：线粒体含量。D类：激活-（CD62E+)或总计-（CD31+/CD42a细胞−)环境管理计划。所有面板中的条形图均为3-5个独立实验的平均值±SE*P（P）< 0.05; **P（P）与静态控制相比，<0.01。α-Tub，α-Tubulin；SIRT，sirtuin 1。
图5。
图5。
LSS通过SIRT1介导的线粒体生物发生减少EMP释放。HUVEC瞬时转染加扰或SIRT1小干扰RNA（siRNA），并保存在STT或LSS中（20达因/cm224小时）。A类：SIRT1、PGC-1α和TFAM蛋白表达。α-管蛋白用作负荷控制（CTR）。条形图是密度测定分析的结果。B：线粒体含量。C类：激活-（CD62E+)或总计-（CD31+/CD42a细胞−)环境管理计划。每列表示3-5个独立实验的平均值±SE*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. N.S.，不显著。
图6。
图6。
LSS使线粒体缺陷的内皮细胞中增加的EMP恢复正常。HUVEC用抗霉素A（AA；10μM）或LSS（20达因/cm）处理2)持续12 h。抗霉素A预处理的HUVEC接受STT或LSS（20达因/cm2)持续24小时。A类：线粒体含量。B：激活-（CD62E+)或总计-（CD31+/CD42a细胞−)电磁脉冲。每列表示3-5个独立实验的平均值±SE*P（P）< 0.05.
图7。
图7。
拟议机制的示意图。
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