Dietary Vitamin D3 Restriction Exacerbates Disease Pathophysiology in the Spinal Cord of the G93A Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

doi:10.1371/journal.pone.0126355

.2015年5月28日；10（5）：e0126355。

doi:10.1371/journal.pone.0126355。 2015年电子收集。

膳食维生素D3限制性加重G93A肌萎缩侧索硬化小鼠脊髓疾病的病理生理学

埃尔纳兹·莫吉米¹, 杰西·所罗门¹, 亚历山德罗·吉安福卡罗¹, 马赞·哈马德¹

附属公司

PMID： 26020962
预防性维修识别码：项目经理447353
内政部： 10.1371/新闻稿.0126355

膳食维生素D3限制性加重G93A肌萎缩侧索硬化小鼠脊髓疾病的病理生理学

埃尔纳兹·莫吉米等。公共科学图书馆一号. 2015.

.2015年5月28日；10（5）：e0126355。

doi:10.1371/journal.pone.0126355。 2015年电子收集。

作者

埃尔纳兹·莫希米¹, 杰西·所罗门¹, 亚历山德罗·詹福卡罗¹, 马赞·哈马德¹

附属

¹加拿大安大略省多伦多约克大学健康学院运动与健康科学学院；加拿大安大略省多伦多约克大学肌肉健康研究中心。

PMID： 26020962
预防性维修识别码：项目经理447353
内政部： 10.1371/新闻稿.0126355

摘要

背景：限制摄入维生素D3（D3）会降低G93A小鼠的抓爪耐力和运动能力，并增加雌性小鼠四肢的炎症和细胞凋亡。ALS是一种神经肌肉疾病，会导致大脑和脊髓中运动神经元的进行性退化。

目标：我们分析了G93A小鼠在饮食中限制摄入2.5%的D3（适当摄入量，AI）后脊髓的氧化损伤（4-HNE，3-NY）、抗氧化酶（SOD2，过氧化氢酶，GPx1）、炎症（TNF-α，IL-6，IL-10）、凋亡（bax/bcl-2比率，裂解/前蛋白酶3比率）、神经营养因子（GDNF）和神经元计数（ChAT、SMI-36/SMI-32比率）。

方法：从25日龄开始，42只G93A小鼠被随意提供充足（AI；1 IU D3/g饲料；12 M，11 F）或不足（DEF；0.025 IU D3/4饲料；10 M，9 F）D3的食物。113天龄时，对脊髓进行蛋白质含量分析。在P≤0.10时，差异被认为是显著的，因为这是一项初步研究。

结果：与AI相比，DEF小鼠的4-HNE高16%（P=0.056），GPx1高12%（P=0.077），Bax/Bcl2比率高23%（P=0.076）。DEF雌性小鼠的GPx1（P=0.001）高29%，IL-6（P=0.007）高22%。与AI雄性相比，DEF雄性的4-HNE高23%（P=0.066），SOD2低18%（P=0.034）。与DEF雌性相比，DEF雄性的SOD2降低27%（P=0.004），GPx1降低17%（P=0.070），IL-6降低29%（P:0.023），ChAT降低22%（P=0.082）。

结论：D3缺乏会加剧G93A小鼠脊髓的疾病病理生理学，其确切机制是性别特异性的。这与我们之前对股四头肌的研究结果以及功能和疾病结果一致。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。DEF与AI G93A小鼠的氧化损伤。**
42只G93A小鼠脊髓中的4-HNE（A和B）和3-NY（C和D）蛋白质含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M、11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9英尺）。4-*羟基壬醛（4-HNE*,*A和B）*:DEF小鼠的4-HNE蛋白含量比AI高16%（P=0.056）。DEF雄性的4-HNE蛋白质含量比AI雄性高23%（P=0.066）。*3-硝基酪氨酸（3-NY*,*C和D）*:日粮中3-NY蛋白含量无显著差异。AI雄性的3-NY蛋白质含量比AI雌性高18%（P=0.073）。数据表示为平均值±SEM。

**图2。DEF和AI G93A小鼠中的抗氧化酶。**
42只G93A小鼠脊髓中SOD2（A和B）、过氧化氢酶（C和D）和GPx1（E和F）蛋白质含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。*SOD2（A和B）*:DEF雄性的SOD2蛋白质含量比AI雄性低18%（P=0.034）。DEF雄性的SOD2蛋白质含量比DEF雌性低27%（P=0.004）。*过氧化氢酶（C和D）*:过氧化氢酶蛋白含量在日粮之间或性别之间没有显著差异。*GPx1（E和F）*:DEF小鼠的GPx1蛋白含量比AI高12%（P=0.057）。DEF雌性的GPx1蛋白质含量比AI雌性高29%（P=0.001）。AI雄性的GPx1蛋白质含量比AI雌性高10%（P=0.054）。DEF雄性的GPx1蛋白质含量比DEF雌性低17%（P=0.070）。数据表示为平均值±SEM。

**图3。DEF与AI G93A小鼠的炎症。**
42只G93A小鼠脊髓中TNF-α（A和B）、IL-6（C和D）和IL-10（E和F）蛋白含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。*肿瘤坏死因子-α（A和B）*:TNF-α蛋白含量在日粮间或性别间无显著差异。*IL-6（C和D）*:DEF雌性的IL-6蛋白含量比AI雌性高22%（P=0.077）。AI男性的IL-6蛋白含量比AI女性低14%（P=0.075）。DEF雄性的IL-6蛋白含量比DEF雌性低29%（P=0.023）。*IL-10（E和F）*:日粮中IL-10蛋白含量无显著差异。AI男性的IL-10蛋白含量比AI女性低11%（P=0.074）。数据表示为平均值±SEM。

**图4。DEF中Bax和Bcl-2与AI G93A小鼠的比较。**
42只G93A小鼠脊髓中Bax（A和B）、Bcl-2（C和D）和Bax/Bcl-2比率（E和F）蛋白质含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。*Bax（A和B）*:不同饮食或不同性别之间的Bax蛋白含量没有显著差异。*Bcl-2（C和D）*:日粮中Bcl-2蛋白含量无显著差异。AI雄性的Bcl-2蛋白含量比AI雌性高14%（P=0.048）。*Bax/Bcl-2比率（E和F）*:DEF小鼠的Bax/Bcl-2蛋白含量比AI高23%（P=0.076）。数据表示为平均值±SEM。

**图5。DEF和AI G93A小鼠中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3。**
42只G93A小鼠脊髓中蛋白酶3（A和B）、裂解半胱天冬酶3（C和D）和裂解/蛋白酶3（E和F）蛋白质含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入量（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。前caspase 3、裂解半胱天冬酶3和裂解/前caspase3蛋白含量在日粮间或性别间均无显著差异。数据表示为平均值±SEM。

**图6。DEF和AI G93A小鼠中的神经营养因子。**
42只G93A小鼠脊髓中GDNF蛋白含量（A和B）（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。不同饮食或性别之间的GDNF蛋白含量没有显著差异。数据表示为平均值±SEM。

**图7。DEF与AI G93A小鼠的神经元计数。**
42只G93A小鼠脊髓中的ChAT（A和B）、SMI-32（C和D）、SMI-36（E和F）和SMI-36/SMI-32比率（G和H）蛋白质含量（任意单位；AU）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。*ChAT（A和B）*:两种日粮中ChAT蛋白含量没有显著差异。AI雄性的ChAT蛋白质含量比AI雌性低23%（P=0.005）。DEF雄性的ChAT蛋白质含量比DEF雌性低22%（P=0.082）。*SMI-32（C和D）*:饲料中SMI-32蛋白含量无显著差异。AI男性的SMI-32蛋白质含量比AI女性低15%（P=0.039）。DEF雄性的SMI-32蛋白质含量比DEF雌性低17%（P=0.046）。*SMI-36（E和F）*:饲料中SMI-36蛋白含量无显著差异。AI男性的SMI-36蛋白质含量比AI女性低13%（P=0.016）。*SMI-36/SMI-32比率（G和H）*:SMI-36/SMI-32蛋白质含量在饮食之间或性别之间没有显著差异。数据表示为平均值±SEM。

**图8。体重-调整脊髓重量。**
42只G93A小鼠的体重调整脊髓重量（mg/g体重）：23充足的维生素D_三摄入（AI；1 IU D_三/g饲料；12 M，11 F）和19缺乏维生素D_三进气（DEF；0.025 IU D_三/g饲料；10米，9华氏度）。*饮食之间（A和B）*:体重调整后的脊髓重量在饮食之间没有显著差异。*性别之间（C和D）*:AI男性与AI女性相比，体重调整脊髓重量减轻33%（P=0.001），DEF男性与DEF女性相比，重量调整脊髓重量减少27%（P=0.005）。数据表示为平均值±SEM。

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1. Wijesekera LC，Leigh PN.（2009）肌萎缩侧索硬化。孤儿J罕见病4:3-1172-4-3。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Nishitoh H、Kadowaki H、Nagai A、Maruyama T、Yokota T、Fukutomi H等（2008）ALS-连锁突变SOD1通过靶向derlin-1诱导内质网应激和ASK1-依赖性运动神经元死亡。基因开发22:1451–1464。10.1101/件1640108-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Nishitoh H、Kadowaki H、Nagai A、Maruyama T、Yokota T、Fukutomi H等（2008）ALS-连锁突变SOD1通过靶向derlin-1诱导内质网应激和ASK1-依赖性运动神经元死亡。基因开发22:1451–1464。10.1101/件1640108-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Robberecht W，Philips T.（2013）肌萎缩侧索硬化症的变化场景。《国家神经科学评论》14:248–264。10.1038/编号3430-内政部-公共医学

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[7] Dadon-Nachum M，Melamed E，Offen D.（2011）ALS运动神经元的“回死”现象。《分子神经科学杂志》43:470–477。2007年10月10日/12031-010-9467-1-内政部-公共医学

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[9] Wijesekera LC，Leigh PN.（2009）肌萎缩侧索硬化。孤儿J罕见病4:3-1172-4-3。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Wijesekera LC，Leigh PN.（2009）肌萎缩侧索硬化。孤儿J罕见病4:3-1172-4-3。-项目管理咨询公司-公共医学

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