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.2015年10月;9(8):1626-35.
doi:10.1016/j.molonc.2015.05.001。 Epub 2015年5月14日。

神经纤维浸润肿瘤微环境,与乳腺癌中神经生长因子的产生和淋巴结浸润有关

附属公司

神经纤维浸润肿瘤微环境,与乳腺癌中神经生长因子的产生和淋巴结浸润有关

杰·蓬达维拉等。 Mol Oncol公司. 2015年10月.

摘要

神经纤维对肿瘤微环境的渗透是乳腺癌发生的一个尚未研究的方面。在本研究中,通过免疫组化神经标记物PGP9.5研究了369例原发性乳腺癌(导管原位癌、浸润性导管癌和小叶癌)队列中神经纤维的存在。28%的浸润性导管癌中检测到孤立的神经纤维(轴突),相比之下,只有12%的浸润性小叶癌和8%的导管原位癌(p=0.0003)。在浸润性乳腺癌中,15%的淋巴结阴性肿瘤和28%的淋巴结阳性肿瘤中观察到神经纤维的存在(p=0.0031),这表明神经纤维与转移潜能有关。此外,癌细胞中神经纤维的存在与神经生长因子(NGF)的表达之间存在关联(p=0.0001)。在体外,乳腺癌细胞能够诱导PC12细胞中的神经突起生长,这种神经营养活性被抗NGF阻断抗体部分抑制。总之,神经纤维浸润是肿瘤微环境的一个特征,它与肿瘤细胞的侵袭性有关,并涉及NGF的产生。神经纤维在乳腺癌进展中的潜在参与需要进一步考虑。

关键词:乳腺癌;神经纤维(轴突);神经生长因子;肿瘤微环境。

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数字

图1
图1
乳腺癌中神经纤维的检测。对319份乳腺癌样本进行了神经标记物PGP9.5的IHC检测。A) 偶尔出现在乳腺肿瘤中的神经干(由许多神经纤维组成)PGP9.5阳性。如图所示,可以观察到神经周侵袭(PNI)。B–H)在一些乳腺癌中,观察到PGP9.5阳性的孤立神经纤维(轴突),并用箭头表示。B) 癌细胞和脂肪细胞周围的神经纤维(Ad)。C) 癌细胞(CC)附近肿瘤基质(St)中的神经纤维。D) 分散的乳腺癌细胞和肿瘤间质中的C.E、F神经纤维增大。G) 小动脉(Ar)周围的神经纤维。H) 肿瘤间质中靠近薄壁血管的神经纤维。比例尺=50μm。
图2
图2
根据神经纤维的存在,乳腺癌中NGF水平的频率分布。数字量化后获得NGF水平。A) NGF强度染色(h‐score)在导管原位癌(DCIS)、浸润性小叶癌(ILC)和浸润性导管癌(IDC)中的分布。Box和Whisker图比较了NGF水平的中位数,使用h评分作为IHC染色的衡量标准(分别为n=50、160和160)。框限表示第25和75百分位,胡须从第25和第75百分位数延伸至四分位范围的1.5倍(离群值用点表示;使用BoxPlotR准备)。B) NGF染色强度在DCIS、ILC和IDC中的分布。分类表示为0=h分数<50,1=h分数50-100,2=h分数101-150,2=h分数>150。C) 侵袭性肿瘤(神经纤维阳性与神经纤维阴性肿瘤)中NGF染色强度的分布。NGF染色类别(0、1、2、3)与B相同。与无神经纤维的肿瘤相比,以神经纤维为表现的肿瘤更有可能具有更高的NGF表达。显示案例数量(n)***A采用单向方差分析,B和D采用卡方检验。
图3
图3
乳腺癌中神经纤维和NGF的共定位。A) PGP9.5的IHC表明浸润性导管癌的基质和癌细胞中存在许多神经纤维。箭头指向少数神经纤维。B) IHC抗NGF的序列切片与a组所示的序列切片相同。在靠近神经纤维的癌细胞中观察到NGF免疫反应(以星号表示)。C) 放大面板A中框住的区域D)放大面板B中框住的区域比例尺=50μm。
图4
图4
NGF介导的乳腺癌细胞的神经营养作用。A) 在Transwell Boyden培养箱中进行共培养实验,上部为乳腺上皮细胞,下部为PC12细胞。B) 一些乳腺癌细胞株能够对PC12细胞产生神经营养作用。MDA‐MB‐231、231‐BR、MCF‐7、SKBR‐3、JIMT‐1可诱导神经突起生长,但BT‐474和非致瘤HME则无此作用。添加了阴性对照(无乳腺癌细胞)和阳性对照(添加50 ng/ml NGF)。结果表示3个独立实验的平均值±SD*与对照组比较,p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。C) 展示乳腺癌细胞株和HME对PC12细胞作用的代表性图片。定量结果见B组和D组的斑点杂交分析,用于检测乳腺癌细胞条件培养基中的NGF,以及不同乳腺上皮细胞中NGF信号强度的定量。E) 阻断抗NGF抗体对乳腺癌细胞诱导的神经突起生长的影响。在存在或不存在抗NGF阻断抗体(1μg/ml)的情况下,将MCF‐7细胞与PC12细胞共培养72小时。对照组没有MCF‐7细胞,也检测了同种抗体。结果表示3个独立实验的平均值±SD***p<0.001。F) 与面板E中描述的实验相对应的代表性图片。

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