The autophagy gene Wdr45/Wipi4 regulates learning and memory function and axonal homeostasis

doi:10.1080/15548627.2015.1047127

.2015;11(6):881-90.

doi:10.1080/15548627.2015.1047127。

自噬基因Wdr45/Wipi4调节学习记忆功能和轴突稳态

严国钊（Yan G Zhao）¹, 勒桑, 苗广彦, 崔翠姬, 赵红玉, 孙华宇, 林苗, Saori R Yoshii公司, Noboru水岛, 王晓群, Hong Zhang（张红）

附属公司

PMID： 26000824
预防性维修识别码：项目经理4502681
内政部： 10.1080/15548627.2015.1047127

自噬基因Wdr45/Wipi4调节学习记忆功能和轴突稳态

严国钊（Yan G Zhao）等。自噬. 2015.

.2015;11(6):881-90.

doi:10.1080/15548627.2015.1047127。

作者

严国钊（Yan G Zhao）¹, 勒桑, 苗广彦, 崔翠姬, 赵红玉, 孙华宇, 林苗, 吉井纱丽, Noboru水岛, 王晓群, Hong Zhang（张红）

附属

¹生物大分子国家重点实验室；生物物理研究所；中国科学院；中国北京。

PMID： 26000824
预防性维修识别码：项目经理4502681
内政部： 10.1080/15548627.2015.1047127

摘要

WDR45/WIPI4编码一种含有WD40重复序列的PtdIns（3）P结合蛋白，对基础自噬途径至关重要。WDR45的突变导致神经退行性疾病β-螺旋桨蛋白相关神经变性（BPAN），这是NBIA的一种亚型。我们培育了CNS特异性WDR45基因敲除小鼠，这些小鼠表现出运动协调性差、学习记忆严重受损、广泛的轴突肿胀和大量轴突球体。自噬通量有缺陷，SQSTM1（固碳体-1）/p62和泛素阳性蛋白聚集体积聚在神经元和肿胀的轴突中。Nes-Wdr45（fl/Y）小鼠重现了BPAN的一些特征，包括认知障碍和轴突稳态缺陷，为揭示BPAN的发病机制和研究自噬在轴突维持中的可能作用提供了模型。

关键词：ACTB，β-肌动蛋白；氨基甲基香豆素；Atg，自噬相关；β-螺旋桨蛋白相关神经变性；钙结合蛋白；中枢神经系统；DCN，小脑深核；Ei24，依托泊苷诱导基因24；胶质纤维酸性蛋白；H&E、苏木精和曙红；KO，击倒；微管相关蛋白1轻链3；LTP，长期增强；髓鞘碱性蛋白；神经退行性变伴脑铁蓄积；RBFOX3，RNA结合蛋白，fox-1同源物（秀丽线虫）3；儿童静态脑病伴成年期神经变性；SQSTM1，固碳体-1；WDR5/WIPI4，WD重复域45；野生型野生型。；Wdr45/Wipi4；自噬；轴突肿胀；异位P颗粒；fEPSP，场兴奋性突触后电位；学习记忆；神经变性；rpm，每分钟转数。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
有关图形图例，请参阅第884页。**图1。（见上一页**)*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}小鼠出现认知障碍和LTP衰减。(A类)发电方案*第45周*条件敲除小鼠。(B类)+/+和F/+ES克隆基因组DNA的Southern blot分析。经SpeI消化后，用5′探针分别检测到WT和flox等位基因的12和7.7 kb条带。NdeI消化后，用3′探针分别检测到WT和flox等位基因为14-kb和8.4-kb条带。(C类)*第45周*WT和WT不同组织的mRNA水平*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠。结果至少代表了3个实验。与WT小鼠相比*第45周*心脏mRNA水平略有下降*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}小鼠，可能是由于非特异性表达*Nes-Cre公司*(http://cre.jax.org/Nes/Nes-CreaNano.html). (天)旋转杆性能*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}和奈斯-第45周^{佛罗里达州/+}小鼠（7至8个月），滚动速度为20 rpm。显示了11只小鼠的平均值±SEM。(E类)Rotarod性能*尼斯-Wdr45*^{液体/液体}和*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}滚动速度为5、10、20和40 rpm的老鼠。*，*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*<0.01。(**F–H（飞行高度）**)在莫里斯水迷宫测试中，*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}小鼠在学习和探究测试中表现出学习和记忆能力下降。游泳速度在*Nes-Wdr45号机组*^+/Y（Y）和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。(我)*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}与对照组相比，小鼠正确交替的百分比降低了*Nes-Wdr45号机组*^+/Y（Y）小鼠进行Y型迷宫测试。WT和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。(J型)在情境恐惧条件反射测试中，冻结反应占用的测试时间百分比在*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。在线索测试中，冻结时间在*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。显示了11只小鼠（11至13个月）的平均值±SEM(**C–H型**). (**K和L**)减值长期有形资产*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。中的上部(**K（K）**)显示了比较基线和最后5分钟的平均fEPSPNes-Wdr45号机组^+/Y（Y）和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。从3个海马脑片中，11个海马脑薄片中有7个未诱导LTP尼斯-Wdr45^{液体/液体}而2只WT小鼠的5片切片均正常诱导LTP。这里只分析LTP诱导的切片。对照组和对照组最后5分钟的平均反应*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠(**L（左）**).

**图2。**
*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}小鼠出现轴突肿胀。(A类)Purkinje细胞的数量被量化并除以小叶III、IV和V的总长度(B类)海马CA1区锥体细胞的数量*Nes-Wdr45号机组*^+/Y（Y）和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠被定量，并按层的长度划分。显示了3只小鼠的平均值±SEM(**A和B**). (**C–E类**)与对照组小鼠相比，海马区的GFAP信号（红色）(C类)和皮层(天)在以下方面更强大*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}老鼠。量化数据显示为3只小鼠的平均值±SEM(E类). 棒材：50µm。(F类)H&E染色显示皮质中存在嗜酸性球体（箭头所示）。(**G公司**)H&E染色显示丘脑有空泡状结构（箭头）。(**H和I**)H&E染色显示DCN中存在嗜酸性球体（箭头）*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月时的小鼠。巴：20µm(**F–I型**). (**J和K**)CALB（绿色）和MBP（红色）的成本显示*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠在DCN区域出现扩张的CALB阳性灯泡（箭头）。棒材：10µm。(**L到Q**)DCN的EM图片*Nes-Wdr45号机组*^+/Y（Y）(**L和N**)和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}(**M（M）**,**O、 P和Q**)13个月龄的老鼠(**M（M）**)表明轴突肿胀。膨胀的线粒体积聚在这些轴突中（如箭头所示**O（运行）**).箭头在(**P（P）**)表示脱髓鞘轴突。偶尔也检测到退化的轴突(问). 棒材：2µm(**L和M**)，500纳米(**N–Q号**). (**R和S**)延髓的电镜照片*Nes-Wdr45号机组*^+/Y（Y）(**R（右）**)和*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}(**S公司**)13个月龄的老鼠(**S公司**)表明轴突退化。条形：500 nm。(**T–X型**)DCN的H&E染色*第45周*6周和4个月时的突变小鼠和对照组。箭头显示嗜酸性球体。量化数据显示为3只小鼠的平均值±SEM(**X（X）**). 棒材：20µm。

**图3。**
*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}小鼠表现出缺陷的自噬通量。(**A–D**)DCN中抗SQSTM1（红色）和抗泛素（绿色）抗体的联合免疫染色(A类)，丘脑(B类)，海马(C类)和尾状核(天)第页，共页*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠(E类)没有增加*平方米1*mRNA水平在*尼斯-Wdr45*^{液体/液体}老鼠。(F类)与对照同窝婴儿相比*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠。使用AMC-连接底物肽测定蛋白酶体活性。A： Ac-Gly-Pro-Leu-Asp-AMC；B： Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC；C： Ac-Arg-Leu-Arg-AMC；D： Boc-Leu-Arg-Arg-AMC。结果代表了两个实验。(**G和H**)抗-ATG9染色显示ATG9点状物积聚在DCN中*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠。量化数据显示为3只小鼠（1个单位=10）的平均值±SEM⁴微米²) (**H（H）**). (**单元节点号**)抗RBFOX3（绿色）和抗SQSTM1（红色）共染色显示，SQSTM2聚集体位于皮层锥体神经元中(我)和海马(J型)第页，共页*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠(**K（K）**)DCN中的抗-泛素（绿色）和抗CALB（红色）共染*Nes-Wdr45号机组*^{液体/液体}13个月龄的小鼠（箭头表示轴突末端扩张）。棒材：10µm(**A–D、G和I–K**). (**L和M**)免疫印迹分析表明，LC3-I、LC3-II和SQSTM1水平在*第45周*-缺乏神经元。数据与ACTB水平相关，并代表3个独立实验。(**N和O**)免疫印迹分析表明，WT和*第45页*-20μM巴非霉素A治疗6 h后出现神经元缺陷₁数据与ACTB水平相关，并代表3个独立实验。

**图4。**
轴突肿胀和自噬缺陷*Nes-Wdr45号机组*^{飞行/飞行}和*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}雌性小鼠。(A类)小脑切片的H&E染色显示两个部位都有嗜酸性球体（箭头）堆积*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}和*Nes-Wdr45号机组*^{飞行/飞行}13个月大气压下的雌性小鼠：20µm。(B类)*第45周*WT脑内mRNA水平，*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}小鼠和*Nes-Wdr45号机组*^{飞行/飞行}老鼠。结果代表了至少3个实验。(**C和D**)DCN中CALB（绿色）和MBP（红色）的成本*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}和*Nes-Wdr45号机组*^{飞行/飞行}13个月龄雌性小鼠。量化数据显示为3只小鼠的平均值±SEM（1个单位=10⁴微米²) (天). (**E和F**)SQSTM1（红色）和泛素（绿色）在DCN中共染*Nes-Wdr45号机组*^{佛罗里达州/+}和*Nes-Wdr45号机组*^{飞行/飞行}13个月龄雌性小鼠。量化数据显示为3只小鼠的平均值±SEM（1个单位=10⁴微米²) (F类). 棒材：10µm(**C和E**).

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