Abnormalities in the tricarboxylic Acid cycle in Huntington disease and in a Huntington disease mouse model

doi:10.1097/NEN.0000000000000197

.2015年6月；74(6):527-37.

doi:10.1097/NEN.00000000000197。

亨廷顿病和亨廷顿症小鼠模型中三羧酸循环的异常

尼玛·纳赛里¹, 许慧（音）, 约瑟夫·博尼卡, 让·保罗·冯萨特尔, Etty P Cortes公司, 拉里·帕克, 杰姆希德·阿约曼德, 加里·吉布森

附属公司

附属

¹来自伟尔康奈尔医学院、大脑和思维研究所、伯克医学研究所、怀特普莱恩斯（NNN、HX、JB、GEG）；纽约哥伦比亚大学陶布研究所纽约智库（JPGV，EPC）；和CHDI管理/CHDI基金会，加利福尼亚州洛杉矶（LCP，JA）。

PMID： 25978848
预防性维修识别码：项目经理4435838
内政部： 10.1097/NEN.00000000000197

亨廷顿病和亨廷顿症小鼠模型中三羧酸循环的异常

尼玛·纳赛里等。神经病理学实验神经学杂志. 2015年6月.

.2015年6月；74(6):527-37.

doi:10.1097/NEN.00000000000197。

作者

尼玛·纳赛里¹, 许慧（音）, 约瑟夫·博尼卡, 让-保罗·G·冯塞特尔, Etty P Cortes公司, 拉里·帕克, 杰姆希德·阿约曼德, 加里·吉布森

附属

¹来自伟尔康奈尔医学院、大脑和思维研究所、伯克医学研究所、怀特普莱恩斯（NNN、HX、JB、GEG）；纽约哥伦比亚大学陶布研究所纽约智库（JPGV，EPC）；和CHDI管理/CHDI基金会，加利福尼亚州洛杉矶（LCP，JA）。

PMID： 25978848
预防性维修识别码：项目经理4435838
内政部： 10.1097/NEN.00000000000197

摘要

亨廷顿病（HD）患者大脑中的葡萄糖代谢降低。这种缺陷的机制、与疾病病理学的联系以及HD患者纹状体的脆弱性尚不清楚。参与葡萄糖代谢的一些关键线粒体酶的异常，包括丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）和三羧酸（TCA）循环，可能会导致这些缺陷。在这里，对这些酶的活性和选择的蛋白质水平在人类死后皮层、纹状体和HD小鼠模型皮层（Q175）中进行了测量；在Q175小鼠皮层中也测量了这些酶的mRNA编码水平。人类PDHC和几乎所有TCA循环酶的活性显著低于小鼠（-50%至90%）。人（35%）和小鼠（23%）皮层琥珀酸脱氢酶活性随HD升高而升高。在人类HD皮层或小鼠纹状体中未检测到其他变化。在Q175皮层中，PDHC（+12%）和乌头糖（+32%）的活性增加。琥珀酰硫激酶（+88%）和异柠檬酸脱氢酶（+64%）的mRNA水平增加表明TCA循环上调。这些变化模式不同于其他疾病的报道，这可能为HD患者提供独特的代谢治疗机会。

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数字

图1
与三羧酸（TCA）循环酶、丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）和转酮酶相关的基因。列出的29个基因是根据它们在被检测的9种酶中的作用来选择的。这些基因大多编码酶的亚单位或在其功能中发挥整体作用的蛋白质（例如PDHC的激酶）。基因表达与*HPRT1型*列出了野生型小鼠皮层（n=5）的±SE。

图2
14至15个月龄Q175小鼠的酶活性测量。(A类)在14至15个月大的对照组和Q175小鼠的皮层中测量相同酶的特定活性。三个皮质被合并，以产生1的n。每种酶的N=5。(B类)在14至15个月大的对照和Q175小鼠的纹状体中测量丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）和三羧酸（TCA）循环的八种酶的比活性。将8到11条纹状体合并为1的n。每种酶N＝5。使用Student t检验在p≤0.05时评估显著性*表示对照组和Q175之间的显著差异。CS，柠檬酸合成酶；异柠檬酸脱氢酶；KGDHC，α-酮戊二酸脱氢酶复合物，STH，琥珀酰硫激酶；琥珀酸脱氢酶；MDH，苹果酸脱氢酶。

图3
小鼠皮层的蛋白质和mRNA水平。(**A–C**)对Q175皮层与对照皮层相比活性发生变化的选定酶的蛋白质水平进行了测量。丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）亚单位E1p、E2p、E3bp的蛋白质印迹(A类)，乌头糖(B类)和琥珀酸脱氢酶（SDH）(C类). 使用每孔15µg脑裂解物测量五个对照组和五个Q175小鼠皮层。(D类)β-肌动蛋白带（红色）的强度被归一化为最高强度。然后将酶带的强度（绿色）除以每个测量值的β-肌动蛋白带的归一化强度。计算每个大脑的最终比率。对每组5个大脑的最终比率进行平均，并使用Student t检验（p≤0.05）进行比较。(E类)基因表达与*HPRT1型*通过RT-PCR在14至15个月大的5只对照和5只Q175小鼠皮层中对图1中列出的29个基因进行了测量。使用Student t检验，在p≤0.05时，两个方向的显著变化均超过20%。转酮酶；PDP1丙酮酸脱氢酶磷酸酶；异柠檬酸脱氢酶1；SUCLG1，琥珀酰CoA连接酶α亚单位。

图4
野生型小鼠皮层的死后稳定性为亨廷顿舞蹈症大脑的进一步测量奠定了有效性。(A类)通过在CO致死后0、12、24和36小时测量所有9种相关酶的酶活性，确定野生型小鼠皮层的死后稳定性₂窒息。将小鼠保存在4°C下，直到指定的时间点。在9种感兴趣的酶中未发现任何显著变化，这表明这些酶在野生型小鼠死后至少36小时内是稳定的。(B类)测量了对照组和亨廷顿病（HD）大脑中丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）和三羧酸（TCA）循环的八种酶的比活性。除PDHC（对照组，n=12；HD，n=8）、异柠檬酸脱氢酶（ICDH）（对照组（n=14；HD），n=13）、α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDHC）（控制组，n=12；HD（n=9）和富马酸酶（控制组（n=11；HD n=11）外，每种酶的n=14。使用Student t检验在p≤0.05时评估显著性。CS，柠檬酸合成酶；异柠檬酸脱氢酶；STH，琥珀酰硫激酶；琥珀酸脱氢酶；MCH，苹果酸脱氢酶。

图5
小鼠大脑和人类皮层中酶特异性活性的比较。图4B中控制人类皮层中九种被测酶的特定活性与图4A中野生型小鼠皮层0小时的相同测量值一起显示。n值如图4A和4B所示。采用Student t检验，在p≤0.05时，除异柠檬酸脱氢酶（ICDH）外，人类皮层的所有活性均低于小鼠皮层。CS，柠檬酸合成酶；α-酮戊二酸脱氢酶复合物；琥珀酰硫激酶；琥珀酸脱氢酶；MCH，苹果酸脱氢酶。

图6
人皮质琥珀酸脱氢酶（SDH）Western blot。(A类)SDH比活性最低的对照皮层和SDH比活力最高的亨廷顿病（HD）皮层的Western blot，分别在4种不同浓度下进行测量。对于对照组和HD（2.5µg、5µg，7.5µg和10µg），浓度沿指示的梯度从左到右增加。(B类)β-肌动蛋白带（红色）的强度被归一化为最高强度。然后将SDH带（绿色）的强度除以每个测量值的β-肌动蛋白带的归一化强度。通过比较每个大脑的酶与标准化β-肌动蛋白的比率来评估差异。将四种裂解液浓度的结果平均起来，并在对照组和HD组之间进行比较。使用Student t检验在p≤0.05时未发现差异。

图7
在死后的几个时间点，小鼠皮层的mRNA变化具有高度的变异性。(**A–C**)通过RT-PCR测定mRNA表达*OGDH公司*(A类),*DLD公司*(B类)和*DLST公司*（C） α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDH）编码的三个基因（n=5个时间点）。ddCt值是相对于内源性控制报告的*HPRT1型*测量的水平变化太大，无法证明在人类尸检脑样本中进行有意义的测量是正确的。

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1. Vonsatel JP，DiFiglia M.Huntington病。神经病专家神经学杂志。1998;57:369–384.-公共医学
1. MacDonald ME、Ambrose CM、Duyao MP等。一种新基因，包含亨廷顿氏病染色体上扩张且不稳定的三核苷酸重复序列。单元格。1993;72:971–983.-公共医学
1. Hazeki N、Nakamura K、Goto J等。携带扩张的聚谷氨酰胺束的亨廷顿蛋白N末端片段的快速聚集形成。生物化学与生物物理研究委员会，1999年；256:361–366。-公共医学
1. Kuhl DE、Markham CH、Metter EJ等。症状性和症状前亨廷顿病的局部脑葡萄糖利用。Res Publ Assoc Res神经精神疾病。1985;63:199–209.-公共医学
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