Increased expression of fatty acid synthase provides a survival advantage to colorectal cancer cells via upregulation of cellular respiration

doi:10.18632/oncotarget.3783

.2015年8月7日；6(22):18891-904.

doi:10.18632/目标3783。

脂肪酸合成酶表达增加通过上调细胞呼吸为结直肠癌细胞提供生存优势

附属公司

¹美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学马基癌症中心。
²美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学外科。
^三美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学化学系。
⁴美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学病理学与实验医学。

PMID： 25970773
预防性维修识别码：项目经理4662462
内政部： 10.18632/目标3783

脂肪酸合成酶表达增加通过上调细胞呼吸为结直肠癌细胞提供生存优势

叶卡捷琳娜·扎伊特塞娃等。 Oncotarget公司. 2015.

.2015年8月7日；6(22):18891-904.

doi:10.18632/目标3783。

附属公司

¹美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学马基癌症中心。
²美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学外科。
^三美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学化学系。
⁴美国肯塔基州列克星敦肯塔基大学病理学与实验医学。

PMID： 25970773
预防性维修识别码：项目经理4662462
内政部： 10.18632/目标3783

摘要

脂肪酸合成酶（FASN）是一种脂肪生成酶，在结直肠癌（CRC）中上调。增加从头合成的脂质被认为是癌细胞的代谢适应，促进生存和转移；然而，这种现象的机制尚未完全了解。我们表明，FASN通过增强CRC中的细胞呼吸，在调节能量稳态中发挥作用。我们证明，内源性合成的脂质会促进脂肪酸氧化，尤其是在代谢应激期间，并维持能量平衡。FASN表达增加与CRC细胞和原位CRC中能量敏感途径激活和脂滴积聚减少有关。免疫组织化学评估显示，与匹配的正常结肠粘膜相比，原发性CRC和肝转移瘤中FASN和p62的表达增加，p62是自噬抑制的标志物。我们的研究结果表明，FASN的过度表达通过增加内源性合成脂质的氧化，在维持CRC的能量平衡中起着关键作用。重要的是，脂肪酸氧化的激活和随后应激反应信号通路的下调可能是调节FASN对癌细胞生存和转移的影响的关键适应机制，为在晚期CRC中靶向该通路提供了有力的理论依据。

关键词：FASN；大肠癌；能量稳态；代谢应激；转移。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露

作者没有潜在的利益冲突。

数字

**图1。脂肪酸合成酶调节CRC细胞系的细胞呼吸**
**答：。**利用Seahorse XF96分析仪通过线粒体应激试验分析FASN表达改变的HCT116、HT29和SW480细胞的细胞呼吸。在注射1μM工作浓度的寡霉素（Oligo）、0.6μM工作密度的羰基氰化物-4-（三氟甲氧基）苯腙（FCCP）以及1μM的工作浓度的抗霉素A和鱼藤酮（A&R）组合之前和之后测量耗氧率（OCR）（见材料和方法）。显示了具有代表性的图表。**B-F.公司。**使用Wave 2.1（海马生物科学）进行数据分析。定量分析表明，在HCT116、HT29和SW480细胞系中，FASN表达变化时，B.基础反应（测量1-3）、C.线粒体呼吸和D.非线粒体呼吸（抗霉素A和鱼藤酮暴露后的OCR）存在差异。E.ATP周转以基线值的百分比表示，并计算为CRC细胞系中的100×（OCR 1期−OCR 2期）/Basel OCR。F.备用呼吸容量表示为基线值的百分比，并计算为100×（OCR第3阶段−OCR第4阶段）/基本OCR。所有实验均使用多个重复进行至少两次*第页< 0.05.

**图2。抑制FASN减少CRC细胞糖酵解**
**答：。**利用稳定敲除FASN的CRC细胞株进行XF糖酵解应激试验的代表性图表。细胞外酸化率（ECAR）用于衡量厌氧糖酵解。B。糖酵解定量分析，**C、。**糖酵解能力，以及D。NTC和FASNsh CRC细胞系的糖酵解储备。数据显示为曲线下面积的平均值，并使用ANOVA和Tukey事后测试（XF糖酵解测试软件）进行计算。所有实验均使用多个重复进行至少两次*第页< 0.05.

**图3。FASN在不同基质可用性条件下调节FAO水平**
使用Seahorse XF96分析仪在没有或存在ETO（40μM）的细胞中测量OCR。粮农组织被量化为对ETO治疗的反应。**答：。**FASN稳定敲除后CRC细胞中FAO的变化。在FAO分析培养基（2.5 mm葡萄糖、0.5 mm肉碱、5 mm HEPES）中进行的实验。**B-D.公司。**在无底物培养基、补充葡萄糖（25 mM）或谷氨酰胺（6 mM）的培养基上培养细胞时，测量NTC和FASN敲除KM20（B）、NTC和FASN敲低HCT116（C）以及对照和FASN-过表达SW480（D）细胞的OCR和FAO。使用Wave 2.1（Seahorse Bioscience）进行数据分析。所有实验均使用多个重复进行至少两次*第页< 0.05.

**图4。在基质分离条件下，FASN过度表达显著增加了CRC细胞对FAO的依赖性**
**答：。**在粘附和基质分离条件下，NTC和FASN敲除HCT116细胞中FAO的折叠变化。B。在粘附和基质分离条件下，FAO在对照组和FASN过度表达SW480细胞中的折叠变化。**C、。**粘附和基质分离条件下NTC和FASN击倒HCT116细胞中ATP生成的折叠变化。D。在粘附和基质分离条件下，对照组和FASN过度表达SW480细胞ATP生成的折叠变化。所有实验均使用多个重复进行至少两次*第页< 0.05.

**图5。CRC细胞中FASN的上调与AMPK活性的降低和p62的积累有关**
**答：。**具有pAMPK、总AMPK、p62和裂解PARP的FASN表达改变的CRC细胞系在粘附和基质分离条件下在正常或无血清培养基上培养48小时的蛋白质印迹分析。pAMPK的相对表达，通过将条带强度标准化为总AMPK和肌动蛋白来量化裂解的PARP和p62，并且在相应的条带下显示为NTC与FASNsh或对照与FASN之间的倍数变化。B。原位CRC组织切片（NTC和FASNsh HCT116；NTC和FASNsh HT29）的免疫荧光染色用于FASN（绿色）、p62（红色）、TIP47（红色）和4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）（蓝色）。x40倍放大。

**图6。原发性大肠癌中FASN的表达与p62的表达显著相关**
分析FASN、pAMPK和p62在人类组织中的表达（匹配原发性大肠癌、肝转移和正常结肠），n个=19，使用IHC。免疫反应性评分由染色强度值（0，无染色；1，弱染色；2，中等染色；3，强染色）和阳性肿瘤细胞百分比值（0：无阳性细胞；1，0–10%阳性；2，11–50%阳性；3，51–100%阳性）的乘积确定*第页与正常组织相比<0.001。

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