Deficiency of MMP17/MT4-MMP proteolytic activity predisposes to aortic aneurysm in mice

doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.305108

.2015年7月3日；117（2）：e13-26。

doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.305108。 Epub 2015年5月11日。

MMP17/MT4-MMP蛋白水解酶活性缺乏易诱发小鼠主动脉瘤

附属公司

¹来自西班牙马德里国家心血管研究中心Cardiovascules Carlos III（CNIC）血管生物学与炎症部（M.M.-A.，A.A.，N.M.-B.，A.P.，J.M.R.，A.G.A.）、蛋白质组学部（E.C.，J.V.）和生物信息学部（F.M.）；西班牙马德里Autónoma de Madrid大学医学院药理学/肾脏学系（A.B.G.-R，M.S.）；德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心内科（D.G.，D.M.）；西班牙马德里欧罗巴大学基础生物医学系（C.S.-C）；新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯大学细胞生物学和神经科学系（D.T.D.）；和日本东京都Minato-ku东京大学医学院肿瘤细胞研究部（M.S.）。
²来自西班牙马德里国家心血管研究中心Cardiovascules Carlos III（CNIC）血管生物学与炎症部（M.M.-A.，A.A.，N.M.-B.，A.P.，J.M.R.，A.G.A.）、蛋白质组学部（E.C.，J.V.）和生物信息学部（F.M.）；西班牙马德里自治大学医学院药理学/肾病系（A.B.G.-R.，M.S.）；德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心内科（D.G.，D.M.）；西班牙马德里欧罗巴大学基础生物医学系（C.S.-C）；新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯大学细胞生物学和神经科学系（D.T.D.）；和日本东京都Minato-ku东京大学医学院肿瘤细胞研究部（M.S.）。agarroyo@cnic.es。

PMID： 25963716
内政部： 10.1161/CIRCRESAHA.117305108号

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MMP17/MT4-MMP蛋白水解酶活性缺乏易诱发小鼠主动脉瘤

玛拉·马丁·阿隆索等。循环研究. 2015.

免费文章

.2015年7月3日；117（2）：e13-26。

doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.305108。 Epub 2015年5月11日。

附属公司

¹来自西班牙马德里国家心血管研究中心（CNIC）血管生物学和炎症系（M.M.-A、A.A.、N.M.-B、A.P.、J.M.R.、A.G.A.）、蛋白质组学部门（E.C.、J.V.）和生物信息学部门（F.M.）；西班牙马德里Autónoma de Madrid大学医学院药理学/肾脏学系（A.B.G.-R，M.S.）；德克萨斯州休斯顿得克萨斯大学健康科学中心内科（D.G.，D.M.）；西班牙马德里欧罗巴大学基础生物医学系（C.S.-C）；新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯大学细胞生物学和神经科学系（D.T.D.）；和日本东京都Minato-ku东京大学医学院肿瘤细胞研究部（M.S.）。
²来自西班牙马德里国家心血管研究中心Cardiovascules Carlos III（CNIC）血管生物学与炎症部（M.M.-A.，A.A.，N.M.-B.，A.P.，J.M.R.，A.G.A.）、蛋白质组学部（E.C.，J.V.）和生物信息学部（F.M.）；西班牙马德里Autónoma de Madrid大学医学院药理学/肾脏学系（A.B.G.-R，M.S.）；德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学健康科学中心内科（D.G.，D.M.）；西班牙马德里欧罗巴大学基础生物医学系（C.S.-C）；新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯大学细胞生物学和神经科学系（D.T.D.）；和日本东京都Minato-ku东京大学医学院肿瘤细胞研究部（M.S.）。agarroyo@cnic.es。

PMID： 25963716
内政部： 10.1161/CIRCRESAHA.117305108号

摘要

理论基础：在发达国家，动脉瘤引起的主动脉夹层或破裂导致1%至2%的死亡。这些疾病与影响血管平滑肌细胞分化和收缩或细胞外基质组成和组装的基因突变有关。然而，多达75%有主动脉瘤家族史的患者没有明确的遗传综合征。

目标：确定蛋白酶MMP17/MT4-MMP在动脉壁中的作用及其在人类主动脉病理学中的可能相关性。

方法和结果：对患有遗传性胸主动脉瘤和夹层的患者进行筛查，发现MMP17基因中有一个错义突变（R373H），该突变阻止了蛋白酶在人类转染细胞中的表达。使用功能丧失的基因小鼠模型，我们证明Mmp17的缺乏导致血管平滑肌细胞功能失调，并改变血管壁中的细胞外基质；这导致对血管紧张素Ⅱ诱导的胸主动脉瘤的敏感性增加。我们还发现，在主动脉壁发育过程中，Mmp17介导的骨桥蛋白裂解通过c-Jun N末端激酶信号调节血管平滑肌细胞成熟。在Mmp17阴性新生儿中，催化活性Mmp17或N末端骨桥蛋白片段的重新表达阻止了动脉表型的某些特征。

结论：Mmp17蛋白水解酶活性调节动脉血管壁中的血管平滑肌细胞表型，其缺失易导致小鼠胸主动脉瘤。通过慢病毒策略挽救部分血管壁表型为这些危及生命的疾病的治疗干预开辟了途径。

关键词：动脉瘤；主动脉；心血管疾病；基质金属蛋白酶17；基质金属蛋白酶；骨桥蛋白。

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中的注释

MMP17/MT4-MMP与胸主动脉瘤：OPNing有效治疗的新潜力。
Papke CL，Yamashiro Y，Yanagisawa H。 Papke CL等人。 Circ Res.2015年7月3日；117(2):109-12. doi:10.11161/CIRCRESAHA.117.306851。 2015年Circ Res。 PMID：26139854 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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