Identification of thioridazine, an antipsychotic drug, as an antiglioblastoma and anticancer stem cell agent using public gene expression data

doi:10.1038/cddis.2015.77

.2015年5月7日；6（5）：e1753。

doi:10.1038/cddis.2015.77。

利用公开基因表达数据鉴定抗精神病药物硫利达嗪作为抗成神经细胞瘤和抗癌干细胞制剂

H-W程¹, Y-H梁², Y-L郭^三, C-P Chuu公司⁴, C-Y林⁵, M-H李¹, A T H Wu先生⁶, C-T是⁷, E I-T陈², J黄鹏⁸, C-L苏⁹, C-Y F黄¹⁰

附属公司

¹国立杨明大学生物医药科学研究所，台北，台湾。
²国立杨明大学生物技术与医学实验科学系，台湾台北。
^三国立台湾大学计算机科学与信息工程系，台湾台北。
⁴台湾苗栗国立卫生研究院细胞与系统医学研究所。
⁵1] 台湾苗栗国立卫生研究院细胞与系统医学研究所[2]台湾苗栗国家卫生研究院癌症研究所。
⁶台北医科大学医学院放射系，台北，台湾。
⁷台北医科大学临床医学研究生院，台北，台湾。
⁸台北市万方医院，台北医科大学，台北，台湾。
⁹国立台湾师范大学人类发展与家庭研究系营养科学与教育项目，台湾台北。
¹⁰1] 台湾台北国立杨明大学生物医药科学研究所[2]台湾台北国立杨明大学医学生物技术与实验室科学系。

采购管理信息： 25950483
预防性维修识别码：项目经理4669717
内政部： 10.1038/cddis.2015.77

利用公开基因表达数据鉴定抗精神病药物硫利达嗪作为抗成神经细胞瘤和抗癌干细胞制剂

H-W程等。细胞死亡病. 2015.

.2015年5月7日；6（5）：e1753。

doi:10.1038/cddis.2015.77。

作者

H-W程¹, Y-H梁², Y-L郭^三, C-P Chuu公司⁴, C-Y林⁵, M-H李¹, A T H Wu先生⁶, C-T是⁷, E I-T陈², J黄鹏⁸, C-L苏⁹, C-Y F黄¹⁰

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¹国立杨明大学生物医药科学研究所，台北，台湾。
²国立杨明大学生物技术与医学实验科学系，台湾台北。
^三国立台湾大学计算机科学与信息工程系，台湾台北。
⁴台湾苗栗国立卫生研究院细胞与系统医学研究所。
⁵1] 台湾苗栗国立卫生研究院细胞与系统医学研究所[2]台湾苗栗国家卫生研究院癌症研究所。
⁶台北医科大学医学院放射系，台北，台湾。
⁷台北医科大学临床医学研究生院，台北，台湾。
⁸台北市万方医院，台北医科大学，台北，台湾。
⁹国立台湾师范大学人类发展与家庭研究系营养科学与教育项目，台湾台北。
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内政部： 2015年10月10日至2017年7月10日

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是一种常见的恶性肿瘤，预后较差。据报道，胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）参与肿瘤发生、肿瘤维持和治疗抵抗。因此，迫切需要发现新的抗GBM和抗GSC候选治疗药物。我们假设，如果用药物治疗可以至少部分逆转GBM和GSCs的基因表达特征，那么这种药物可能有可能抑制GBM形成的重要途径，从而治疗GBM。在这里，我们从公共数据库中收集了356个GBM基因特征，并查询了连通图。我们系统地评估了79种药物在GBM细胞系中的体外抗肿瘤作用。在筛选的药物中，硫利达嗪被选择用于进一步表征，因为它具有强大的抗GBM和抗GSCs特性。在研究硫利达嗪的细胞杀伤作用的机制时，我们发现硫利达津诱导GBM细胞株的自噬，并上调AMPK活性。此外，经硫氮嗪处理的U87MG球形细胞中LC3-II上调。此外，硫利达嗪抑制GBM肿瘤发生并诱导体内自噬。我们不仅将抗精神病药物硫利达嗪重新定位为一种有效的抗GBM和抗GSCs药物，而且为寻找具有抗癌和抗癌干细胞特性的药物提供了一种新的策略。

PubMed免责声明

数字

图1
综合生物信息学和生物化学分析揭示了潜在的GBM药物(一)该文氏图表示使用五个GBM数据集（用于查询Cmap数据库）发现的药物数量。(b条)用1～10浓度的丙氯嗪、氯丙嗪、硫利达嗪和三氟拉嗪处理GBM8401细胞 μM、用克隆形成试验测定细胞活力。(**c（c）**)GBM8401细胞试验药物总结。在Cmap预测的215种潜在GBM药物中，我们根据知名学名和制造商的可用性随机选择了65种潜在药物和14种抗精神病药物，并通过MTT和/或克隆形成试验在两种GBM细胞系中测试了这些药物的细胞毒性。有25种有效药物（IC₅₀<10 μM）在MTT分析中，9种药物有效（IC₅₀<10 μM）在克隆形成试验中。(d日)GBM8401细胞用10 μM各种抗精神病药物72 h.通过MTT法测定细胞活力。(电子)GBM8401和U87MG细胞在浓度为1、5或10的情况下用硫氮嗪、氟奋乃静或替莫唑胺（FDA批准的唯一治疗GBM的药物）处理 μM代表72 h、分别是。通过MTT分析测定细胞活力

图2
硫哒嗪诱导GBM细胞自噬。(一)GBM8401和U87MG细胞在5、7.5、10和15时用硫氮杂嗪处理 μM代表24 h、分别是。蛋白质印迹法检测c-PARP、半胱氨酸蛋白酶-3、c-半胱氨酸蛋白酶-3、LC3-I和LC3-II。GAPDH被用作内部控制。LC3-II带密度的强度归一化为LC3I，表示LC3-I到LC3-II的转换率。条形图表示三倍±S的平均值。D**P（P）*<0.05, ***P（P）*与对照组相比<0.01。(b条)GBM8401和U87MG细胞用7.5 μ硫代利达嗪24 h.条形图表示三倍±S的平均值。D***P（P）*<0.01, ****P（P）*与对照组相比<0.005。(**c（c）**)在7.5的浓度下用硫氮杂嗪处理GBM8401细胞 μM代表1、3、6、12和24 h、分别是。western blotting检测LC3-I和LC3-II。GAPDH被用作内部控制。LC3-II带密度的强度归一化为LC3I，表示LC3-I到LC3-II的转换率。(d日)GBM8401细胞在5、7.5、10和15时用硫利达嗪处理 μM代表24 h、分别是。采用流式细胞术对吖啶橙阳性细胞进行定量。条形图表示三等分±S的平均值。D***P（P）*与对照组相比<0.01。(电子)U87MG细胞用或不用50 nM巴非霉素A1 4 h、然后用7.5 μ硫代利达嗪24 h.用LC3（绿色）和LAMP-2（红色）抗体对细胞进行染色。星号表示LC3和LAMP-2的共定位（黄色）。插图显示了同位化的放大视图。所有合并图像以及DNA的DAPI染色（蓝色）。用共聚焦显微镜（×60倍放大）分析结肠化情况。条形图表示重复次数±S的平均值。在每个实验条件下，至少在25个细胞中定量****P（P）*<0.005. 棒材=10 μm.BAF，巴非霉素A1。(**（f）**)U87MG和GBM 8401用噻哒嗪处理24小时 h.治疗后，用免疫印迹法检测beclin1和caspase-8的裂解。GAPDH被用作内部控制。(克)U87MG和GBM 8401用硫氮嗪治疗24小时 h.使用发光法测定胱天蛋白酶-8的活性。条形图表示三倍±S的平均值。D**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.005. 与对照组相比

图3
硫哒嗪调节PI3K/Akt/p70S6K信号通路并诱导GBM细胞内质网应激。(一)GBM8401和U87MG细胞在5、7.5、10和15时用硫氮杂嗪处理 μM代表24 h.通过western blotting检测PI3K、phospho-Akt（Ser-473）、phosphal-mTOR（Ser-2448）和phosphan-S6K（Ser-424）以及phosphat-AMPK（Thr-172）。GAPDH被用作内部控制。western印迹强度的量化使用标准化为内部控制强度*图像J*条形图表示三倍±S的平均值。D**P（P）*<0.05, ***P（P）*与对照组相比<0.01。(b条)GBM8401和U87MG细胞在5、7.5、10和15时用硫氮杂嗪处理 μM代表24 h.内质网应激标志物IRE1αwestern blotting检测Bip和CHOP。GAPDH被用作内部控制。(**c（c）**)GBM8401细胞在10 μM代表24 h.用western blotting检测DRD2、DRD1、LC3-I和LC3-II。α-微管蛋白和β-肌动蛋白被用作内部控制

图4
噻哒嗪和氟奋乃静降低癌干细胞侧的百分比，并影响U87MG球形细胞的生存能力。(一和b条)经硫氮杂嗪（10 μM）在GBM8401细胞中为1.26%至0.03%，在U87MG细胞中为1.43%至0.1%，这是通过侧面群体分析确定的。(**c（c）**)通过TaqMan实时qRT-PCR（包括CD133、CD44和Nestin）对GBM8401和U87MG球形细胞的GSCs基因表达进行定量。条形图表示三倍±S的平均值。D***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.005. 用10和20处理U87MG球形细胞 μ甲硫哒嗪(d日)和氟奋乃静(电子)24小时 h、分别是。U87MG球体细胞的活力通过台盼蓝染色后的细胞计数来确定。(**（f）**)GBM8401和U87MG的球形细胞和亲本细胞均在5和10时用硫氮杂嗪处理 μM代表24 h、分别是。western blotting检测LC3-I和LC3-II。GAPDH被用作内部控制

图5
噻哒嗪抑制GBM肿瘤发生并诱导自噬体内. (一和b条)U87MG电池（1×10⁶细胞/注射）皮下植入NOD/SCID小鼠，并分为两组：对照组（DMSO）和硫利达嗪组（5 mg/kg/天，5天/周）。小鼠通过腹腔注射进行治疗。每周用卡尺测量肿瘤大小。与对照组相比，接受硫利达嗪治疗的小鼠肿瘤负担显著降低(n个=每个治疗组3个）。(**c（c）**)从对照和噻嗪治疗的动物获得的肿瘤活检的代表性照片。免疫组织化学检测LC3-I和LC3-II

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1. 梅森WP，凯恩克罗斯JG。药物洞察：替莫唑胺作为治疗恶性胶质瘤的近期试验影响。Nat Clin Pract Neurol 2005年；1: 88–95.-公共医学
1. Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ等。胶质母细胞瘤放射治疗加伴随和辅助替莫唑胺。2005年《英国医学杂志》；352: 987–996.-公共医学
1. Chou FH，Tsai KY，Su CY，Lee CC。精神分裂症患者癌症发病率和相关风险因素：一项九年随访研究。2011年精神分裂症研究；129: 97–103.-公共医学
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[3] 梅森WP，凯恩克罗斯JG。药物洞察：替莫唑胺作为治疗恶性胶质瘤的近期试验影响。Nat Clin Pract Neurol 2005年；1: 88–95.-公共医学

[4] 梅森WP，凯恩克罗斯JG。药物洞察：替莫唑胺作为治疗恶性胶质瘤的近期试验影响。Nat Clin Pract Neurol 2005年；1: 88–95.-公共医学

[5] Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ等。胶质母细胞瘤放射治疗加伴随和辅助替莫唑胺。2005年《英国医学杂志》；352: 987–996.-公共医学

[6] Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ等。胶质母细胞瘤放射治疗加伴随和辅助替莫唑胺。2005年《英国医学杂志》；352: 987–996.-公共医学

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