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.2015年6月;21(6):555-9.
doi:10.1038/nm.3855。 Epub 2015年5月4日。

弥漫性桥脑内胶质瘤的功能性治疗靶点

附属公司

弥漫性桥脑内胶质瘤的功能性治疗靶点

凯瑟琳·格拉索等。 自然·医学. 2015年6月.

勘误表in

  • 弥漫性桥脑内胶质瘤的功能性治疗靶点。
    Grasso CS、Tang Y、Truffaux N、Berlow NE、Liu L、Debily MA、Quist MJ、Davis LE、Huang EC、Woo PJ、Ponnuswami A、Chen S、Johung TB、Sun W、Kogiso M、Du Y、Qi L、Huange Y、Hütt-Cabezas M、Warren KE、LE Dret L、Meltzer PS、Mao H、Quezado M、van Vuurden DG、Abraham J、Fouladi M、Svalina MN、Wang N、Hawkins C、Nazarial J、Alonso MM、Raabe EH、,Hulleman E、Spellman PT、Li XN、Keller C、Pal R、Grill J、Monje M。 Grasso CS等人。 Nat Med.2015年7月;21(7):827. doi:10.1038/nm0715-827a。 《国家医学》,2015年。 PMID:26151328 没有可用的摘要。

摘要

弥漫性桥脑内胶质瘤(DIPG)是一种致命的儿童肿瘤。我们对患者来源的DIPG培养物进行了化学筛选,同时进行了RNA-seq分析和综合计算建模,以确定潜在有效的治疗策略。多组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕诺司他在体外和DIPG原位异种移植模型中均显示出治疗效果。帕诺司他和组蛋白去甲基化酶抑制剂GSK-J4的联合试验表明,两者具有协同作用。总之,这些数据表明DIPG的治疗策略很有前景。

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数字

图1
图1。DIPG治疗中的功能定义靶点
()14种患者来源的DIPG细胞培养物的化学筛选。热图显示DIPG细胞系对测试的83种试剂中的每一种都敏感。所示值为绝对IC50除以最大剂量。所有药物的最大剂量均为10µM,但vismodegib、丁酸钠、帕佐帕尼、阿利司替布和vemurafenib的最大剂量为100µM。数值显示为红色到白色的等级,红色代表亚摩尔IC50值,白色指示IC50大于该药物的最大剂量(即10µM或100µM),粉红色表示介于两者之间的范围。灰色方框表示该细胞系屏幕中未包含的药物。热图下方键中药物名称对应的数字列在横轴上,培养ID列在纵轴上。屏幕中使用的每个培养物的组蛋白状态用绿色(野生型,WT)、黄色(H3.3K27M,H3F3A型-K27M)或蓝色(H3.1K27M,HIST1H3B公司-K27M);另见补充表1。重复出现的“点击”显示为一列红色或粉红色。(b)剂量-反应曲线:患者衍生DIPG系列(SU-DIPG IV、SU-DIPG-VI、SU-DIP G-XIII、JHH-DIPG1、SF77613)用0.001/0.01/0.1/10µM或0.1%二甲基亚砜对照的指示药物至少治疗三次(n个=3孔),并在72小时时评估细胞存活率。数据表示为相对于0.1%二甲基亚砜对照值。对儿童皮质GBM系(SU-pcGBM2;组蛋白WT;橙色曲线)进行平行处理,以在一个子组中进行比较。数据显示为平均值±SD(c(c))Panobinostat时间进程:用Panobinosta处理四份DIPG细胞(n个=4孔)或0.1%二甲基亚砜载体对照。在治疗0、24、48和72小时时评估细胞活性。数据显示为平均值±SD**P(P)< 0.01, ***P(P)<0.001(最低浓度的双尾t检验结果显示,在48或72小时时存在显著差异)。
图2
图2。泛诺司他是一种很有前途的DIPG治疗方法
()DIPG肿瘤细胞增殖和细胞死亡的FACS分析:顶行:EdU FACS分析的重叠直方图显示在左侧;教育程度量化+DIPG细胞培养物SU-DIPG-VI和SU-DIPG-XIII(均为H3.3K27M突变细胞系)的右侧条形图显示了每种条件下的细胞群体水平。最下面一行:左侧,Annexin V重叠图,DAPI FACS分析;右,条形图显示早期凋亡(AV+DAPI公司+)或晚期凋亡(AV+DAPI公司+)如上所述,每个细胞系的每个条件下的细胞群体水平。(b)HDAC1型HDAC2型用shRNA敲除DIPG细胞,验证了帕诺司他在四种DIPG肿瘤细胞系中的作用机制。在每个时间点对每个细胞系进行细胞活力测定,一式三份(n个=3口井);数据是相对于第0天表示的,显示为平均值±SD。注意,细胞培养物的不同生长速率导致不同的y轴,描绘了细胞活力的相对变化**P<0.01***P<0.001(双向方差分析)。(c(c))Panobinostat增加组蛋白-3乙酰化并恢复H3K27三甲基化。对H3K27M突变DIPG细胞系SU-DIPG-VI和SU-DIPG XIII(左侧印迹)以及表达突变H3.3K27M-HA标记结构(293-H3.3-K27M-FH;右侧印迹)的293T细胞中的组蛋白-3乙酰化和H3K27三甲基化(H3K17me3)进行Western blot分析。对照组包括H3、HDAC1、HDAC2和EZH2的总蛋白水平。HA标签在293T细胞中的表达证实了H3.3K27M-FH结构的表达。(d日)将药物注入脑干的对流增强输送策略示意图。蓝色表示注入溶液的近似分布。(e)通过CED向脑干输送蓝色染料来说明输液的分布。CED输送考马斯蓝染料后,立即显示小鼠大脑的腹侧。比例尺=3 mm((f))体内CED给予帕诺司他(T=用帕诺司特治疗)或溶媒对照(C=对照)后7天,DIPG异种移植物的生物发光成像。叠加在小鼠头部的热图表示表达萤火虫荧光素酶的DIPG细胞的光子发射程度。比例尺=3.5 cm()体内DIPG异种移植瘤生长在术后7天内通过生物发光光子发射的变化进行测量()帕诺司他的CED交付。panobinostat=红色方块(n个=5只小鼠)和车辆控制=蓝色圆圈(n个=4只小鼠)。数据点表示每只老鼠在第0天和第7天之间最大光子通量(基线百分比)的变化。(小时)如(g)所示,全身注射全比容。使用了三种系统剂量水平,1 mg/kg(n个=6个对照组,8只治疗小鼠)或10 mg/kg(n个=每组5只小鼠)在M、W、F或20 mg/kg剂量下注射IP(n个=每组7只小鼠)每周交付一次。误差线,s.e.m*P(P)< 0. 0.5; **P(P)< 0.01; N.S.表示P(P)>0.05(双尾t检验)。()在组蛋白H3野生型DIPG原位异种移植模型IBs-W0128DIPG中,全身给予帕诺司他延长存活时间。箭头所示的10 mg/kg I.P.Panobinostat剂量。n个=每组10人;P(P)=0.0179(对数-秩分析)。

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引用人

工具书类

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补充参考文献

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