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.2015年4月29日5:9613。
doi:10.1038/srep09613。

癌症中辐射驱动的脂质积聚和树突状细胞功能障碍

附属公司

癌症中辐射驱动的脂质积聚和树突状细胞功能障碍

福高等。 科学代表. .

摘要

树突状细胞(DC)在免疫反应的启动和维持中起着重要作用。DC的功能障碍有助于肿瘤的逃逸和生长。在这里,我们报告了全身照射后,DC在辐射诱导的胸腺淋巴瘤中的功能障碍,脂蛋白脂肪酶(LPL)和脂肪酸结合蛋白(FABP4)的表达上调,以及血清中三酰甘油(TAG)水平的上调,这些都有助于DC的脂质积聚。脂肪含量高的树突状细胞共刺激分子和树突状病毒相关细胞因子表达低,不能有效刺激异基因T细胞。用乙酰辅酶A羧化酶抑制剂使树突状细胞的脂质丰度正常化,可恢复树突状细胞核的功能。高脂肪饮食促进了辐射诱导的胸腺淋巴瘤的生长。总之,我们的研究表明,辐射诱导的胸腺淋巴瘤中DC的功能障碍是由于脂质积聚引起的,这可能代表了辐射诱导的致癌作用的一种新机制。

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数字

图1
图1。胸腺淋巴瘤DC的表型、细胞因子、数量和T细胞增殖刺激能力。
从15只放射性胸腺淋巴瘤小鼠中分离出胸腺淋巴瘤。然后提取总mRNA进行qRT-PCR分析。数据按照GAPDH标准化。正常胸腺组织中的表达任意定义为100%(A)。用qRT-PCR检测细胞因子水平。数据按照GAPDH标准化。正常胸腺组织中的表达任意定义为100%。(B) 。胸腺淋巴瘤是从患有胸腺淋巴瘤的C57BL/6小鼠中新分离出来的。获得单个细胞后,用CD11c和共刺激物或细胞因子分子FACS抗体对这些细胞进行双重染色。测定CD11c阳性门区其他分子的平均荧光指数。正常胸腺组织作为对照(C)。从胸腺或脾脏制备单个细胞后,计算CD11c阳性细胞的百分比(D)。CD4+DO11.10 OVA的T细胞323–339将特异性(TCR-转基因×C57BL/6)F杂交小鼠与胸腺淋巴瘤或辐射处理小鼠脾脏的DC在OVA肽存在下共同培养。5天后,存活CD4的总数+(CD4+-7年一遇)通过FACS分析(E)测量每个孔中的细胞。所有数据均表示为三个单独实验的平均值±标准差*P<0.05。
图2
图2。胸腺淋巴瘤小鼠血清可诱导DC功能障碍。
将未成熟DC与患有辐射诱导的胸腺淋巴瘤小鼠的血清共培养60h,然后用对应于CD80、CD86、Ia、CD40和CCR7的抗体标记,以通过FACS进行表型分析。取WT小鼠血清作为对照(A)。ELISA检测血清预处理DC(B)中的细胞因子(IL-12p40、IL-1和IFN-γ)。ELISA检测TGF-β、M-CSF、G-CSF、VEGF、GM-CSF、PGE2以及辐射诱导胸腺淋巴瘤(C)小鼠血清中的IL-6。TGF-β中和抗体(10μg/ml)和IL-6中和抗体(10μg/ml)。将同种型匹配的Ab作为阴性对照。60岁之后h、 采集树突状细胞并与CD4进一步共培养+DO11.10 OVA的T细胞323–339-特异性(TCR-转基因×C57BL/6)F1小鼠在OVA存在下5天,最后,活CD4的数量+T细胞(CD4+7-AAD公司)经FACS分析(D)检测。所有数据均表示为三个单独实验的平均值±标准差*P<0.05。
图3
图3。在辐射诱导的胸腺淋巴瘤中,LPL和FABP4水平下调,TAG上调,DC脂质含量增加。
从辐射诱导胸腺淋巴瘤小鼠中分离胸腺、脾脏和PBMC。的表达式低密度脂蛋白FABP4公司通过纯化总mRNA(A)的qRT-PCR分析进行分析。测定血清中TAG、TC和葡萄糖水平。数据表示为三个独立样本(B)的平均值±标准差。分离胸腺和脾脏,通过分选CD11c纯化胸腺和脾DC+阳性细胞。然后分析受损细胞的TAG水平(C)。纯化的胸腺和脾脏DC用BODIPY493/503(D)染色。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准差*P<0.05。
图4
图4。TAG导致DC脂质积聚和功能障碍。
体外用TAG(1、10或100)治疗骨髓祖细胞衍生DCmmol/L)。接下来,通过BODIPY493/503染色(A)分析DC中的脂质含量。DC预处理后(1或10mmol/L TAG共培养),通过FACS分析分析DC中CD86、Ia和CCR7的表达(B)。DC预处理后(1或10mmol/L TAG共培养),DC用PBS洗涤3次,24次h后,细胞上清液(6×105收集细胞/孔)进行ELISA检测(C)。DC(1、10或10)预处理后mmol/L TAG共培养),DC经PBS洗涤3次,收获,并与CD4进一步共培养+DO11.10 OVA的T细胞323–339-特异性(TCR-转基因×C57BL/6)F1小鼠在OVA存在下5天。最后,活CD4的数量+T细胞(CD4+7-AAD公司)FACS(D)检测到。存活CD4数量之间的相关性+采用双尾Person相关系数分析法(E)分析DC中的T细胞和脂质含量(BODIPY493/503染色)。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准差*P<0.05。
图5
图5。TOFA抑制脂质积聚,恢复DC功能。
在存在TOFA的情况下,未成熟DC与辐射诱导胸腺淋巴瘤小鼠的血清共培养60个h、 DC用BODIPY493/503染色以进行脂质含量分析(A)。在存在或不存在TOFA的情况下,通过FACS分析(B)分析血清处理DC的CD80、CD86、Ia、CD40和CCR7的表达。将未成熟树突状细胞与辐射诱导胸腺瘤小鼠的血清共培养60个h,在TOFA存在下收获,然后与CD4进一步共培养+DO11.10 OVA的T细胞323–339-特异性(TCR-转基因×C57BL/6)F1小鼠在OVA存在下5天。最后,活CD4的数量+T细胞(CD4+7-AAD公司)经FACS分析(C)检测。所有数据均以三个独立实验的平均值±标准差表示*P<0.05。
图6
图6。高脂肪饮食增加了淋巴瘤的发病率,降低了辐射治疗小鼠的存活率。
20只C57B/L6小鼠喂以高脂饮食(HFD)15周,然后分离胸腺并称重,20只喂以正常脂肪饮食(NFD)的小鼠作为对照(a)。制备单个细胞,并用抗体CD11c染色。用流式细胞仪分析CD11c阳性细胞(B)。给20只患有辐射诱导的胸腺淋巴瘤的小鼠喂食HFD或NFD,并评估胸腺的重量。20对照组为WT小鼠(C)。20只患有放射性胸腺瘤的小鼠被喂食HFD或NFD,并通过FACS分析检测胸腺中DC的百分比。20只WT作为对照组(D)。20只C57B/L6小鼠喂食HFD 15周,另20只小鼠喂食NFD作为对照。在过去的四周里,小鼠接受了该方法中描述的放射治疗。然后对所有小鼠实施安乐死,以评估淋巴瘤发病率(E)。在辐射治疗后记录这些治疗小鼠的生存状态。根据脂肪饮食(F)绘制Kaplan-Meier曲线。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准差*P<0.05。

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引用人

工具书类

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