A small molecule activator of AKT does not reduce ischemic injury of the rat heart

doi:10.1186/s12967-015-0444-x

.2015年3月1日：13:76。

doi:10.1186/s12967-015-0444-x。

AKT小分子激活剂不能减轻大鼠心脏缺血损伤

何塞·B·N·莫雷拉^1 2, 马丁·沃尔文德^三, Marcia N M Alves公司⁴, 乌尔里克·维瑟夫⁵, Anja再见^6 7

附属公司

¹挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。jose.moreira@ntnu.no。
²挪威心血管疾病委员会，挪威奥斯陆。josep.moreira@ntnu.no。
^三挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。martin.wohlwend@ntnu.no。
⁴挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。marcia.alves@ntnu.no。
⁵挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。ulrik.wisloff@ntnu.no。
⁶K.G.捷成运动医学中心，挪威科技大学圣奥拉夫医院循环和医学成像系，Prinsese Kristinas gt。37006，特隆赫姆，挪威。anja.bye@ntnu.no。
⁷挪威心血管疾病委员会，挪威奥斯陆。anja.bye@ntnu.no。

PMID： 25889299
预防性维修识别码：项目经理4352273
内政部： 10.1186/s12967-015-0444-x

AKT的小分子激活剂不能减少大鼠心脏的缺血性损伤

何塞·B·N·莫雷拉等。转化医学杂志. 2015.

.2015年3月1日：13:76。

doi:10.1186/s12967-015-0444-x。

作者

何塞·B·N·莫雷拉^1 2, 马丁·沃尔文德^三, Marcia N M Alves公司⁴, 乌尔里克·维瑟夫⁵, Anja再见^6 7

附属公司

¹挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。jose.moreira@ntnu.no。
²挪威心血管疾病委员会，挪威奥斯陆。jose.moreira@ntnu.no。
^三挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。martin.wohlwend@ntnu.no。
⁴K.G.捷成运动医学中心，挪威科技大学圣奥拉夫医院循环和医学成像系，Prinsese Kristinas gt。37006，特隆赫姆，挪威。marcia.alves@ntnu.no。
⁵挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。ulrik.wisloff@ntnu.no。
⁶挪威科技大学（NTNU）圣奥拉夫斯医院循环和医学成像科K.G.杰布森医学运动中心，挪威特隆赫姆普林塞斯·克里斯蒂纳斯gt.3，7006。anja.bye@ntnu.no。
⁷挪威心血管疾病委员会，挪威奥斯陆。anja.beye@ntnu.no。

PMID： 25889299
预防性维修识别码：项目经理4352273
内政部： 10.1186/s12967-015-0444-x

摘要

背景：蛋白激酶AKT的激活是缺血预处理心脏保护所必需的，AKT的转基因过表达可以保护心脏免受缺血。然而，目前尚不清楚AKT的急性药理激活是否单独使用治疗相关策略诱导心脏保护。在这项研究中，我们提供了第一个证据来澄清这个问题。

方法：我们使用最近描述的AKT特异性激活剂小分子SC79治疗大鼠心脏缺血和再灌注。最初，用递增剂量的SC79灌注离体大鼠心脏，以验证AKT激活的程度。采用随机、盲法设计，确定低剂量和高剂量，用于治疗缺血（35分钟）和再灌注（60分钟）心脏。通过免疫印迹证实AKT激活。代谢谱由心脏ATP含量和线粒体酶活性测定，而细胞色素C和caspase-3活性的细胞溶质水平被用作细胞凋亡的标志。通过量化梗死面积和心肌肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放来评估缺血损伤。

结果：SC79在30分钟内以剂量依赖的方式激活心脏AKT。ATP含量因缺血而大幅度降低，但SC79并没有挽救。同样，线粒体酶活性不受SC79的影响。缺血前或再灌注时给予SC79并不能阻止细胞色素C的细胞溶质积累和caspase-3的过度激活。最后，SC79未能在再灌注时减小梗死面积或释放心脏损伤生物标记物。

结论：我们得出结论，合成分子SC79选择性激活AKT并不能保护大鼠心脏免受缺血损伤，这表明急性药物激活AKT不足以保护心脏。

PubMed免责声明

数字

图1
**SC79激活心脏AKT。** A类：用二甲基亚砜或SC79处理的正常氧灌注心脏的剂量-反应实验。SC79以剂量依赖的方式激活AKT，如丝氨酸473的磷酸化所证明的。B类：SC79不会改变AKT总表达。C类：GSK-3β在丝氨酸9（AKT-磷酸化位点）的磷酸化。D类：GSK-3β的总表达。E类：SC79灌注心脏中的ATP水平保持不变。F类：在SC79治疗的心脏中未检测到LDH活性。将缺血再灌注（IR）心脏的灌注缓冲液用作LDH活性实验的阳性对照。“ua/min”，单位为每分钟吸光度。数据显示为平均值 ± 标准误差（SE）.*，对 < 0.05 vs.DMSO；&，对 < 0.05与所有其他组比较。

图2
**缺血性心脏中的AKT激活。** A类：所有实验组的图示。“IR”，缺血再灌注。缺血前给予“Pre”，SC79。“Post”，再灌注时给予SC79。“两者”，SC79在缺血前和再灌注时给药。“低”表示100nM SC79，“高”表示300nM SC79。B类：二甲基亚砜或SC79治疗的正常灌注（N）或缺血心脏（IR）中AKT磷酸化。C类：AKT总表达；D类：AKT磷酸化和GSK-3β磷酸化之间的相关性。E类：AKT磷酸化和核糖体-S6磷酸化之间的相关性。皮尔逊相关检验用于分析面板中显示的相关性D类和E类。每个组分析的动物数量显示在栏中。蛋白质印迹带显示在面板中D类和E按与面板中相同的组顺序排列B类和C类数据显示为平均值 ± SE.#，第页 < 0.05与IR-控制；&，对 < 0.05与所有其他组比较。

图3
**心脏ATP含量和线粒体酶活性。** A类：再灌注结束时心脏ATP含量。左心室。B类：3-羟酰基-CoA脱氢酶（HADH）活性。C类：心脏匀浆中的柠檬酸合成酶活性。D类：分离线粒体中的柠檬酸合成酶活性。数据显示为平均值 ± 东南和太平洋 < 0.05与所有其他组比较。

图4
**细胞色素C和caspase-3活性。** A类：胞浆中细胞色素C丰度。B类：caspase-3的蛋白水解活性。RFU/min/mg，相对荧光单位/分钟/mg蛋白质。C类：细胞色素C（Cyt.C）的原始代表性western blots。GAPDH和VDAC分别用作胞质和线粒体负荷对照。心脏匀浆样本用作凝胶内部对照。数据显示为平均值 ± 东南和太平洋 < 0.05与所有其他组比较。

图5
**缺血性损伤。** A类：再灌注时灌注缓冲液中肌酸激酶的丰度。B类：再灌注时灌注缓冲液中乳酸脱氢酶（LDH）的活性。C类：用氯化三苯基四氮唑染色后通过组织学测量梗死面积。D类：左心室的典型组织切片；条形图中的每个点代表该组中的一种动物。请注意，IR-Low-Post在面板中显示了10只动物“A类“和”B类“因为一只老鼠被检测为这些测量的异常值。其他组显示了所有11只动物的数据。数据显示为平均值 ± 东南和太平洋 < 0.05所有其他组。

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[1] Yellon DM，Hausenloy DJ。心肌再灌注损伤。《新英格兰医学杂志》，2007年；357(11):1121–35. doi:10.1056/NEJMra071667。-内政部-公共医学

[2] Yellon DM，Hausenloy DJ。心肌再灌注损伤。《新英格兰医学杂志》，2007年；357(11):1121–35. doi:10.1056/NEJMra071667。-内政部-公共医学

[3] Hausenloy DJ，Yellon DM。心肌缺血再灌注损伤：一个被忽视的治疗靶点。临床投资杂志。2013;123(1):92–100. doi:10.1172/JCI62874。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Hausenloy DJ，Yellon DM。心肌缺血再灌注损伤：一个被忽视的治疗靶点。临床投资杂志。2013;123(1):92–100. doi:10.1172/JCI62874。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[6] Yellon DM、Alkhulaifi AM、Pugsley WB。对人体心肌进行预处理。柳叶刀。1993;342(8866):276–7. doi:10.1016/0140-6736（93）91819-8。-内政部-公共医学

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[9] Botker HE、Kharbanda R、Schmidt MR、Bottcher M、Kaltoft AK、Terkelsen CJ等。入院前远程缺血预处理作为血管成形术的补充，以及对急性心肌梗死患者心肌挽救的影响：一项随机试验。柳叶刀。2010;375(9716):727–34. doi:10.1016/S0140-6736（09）62001-8。-内政部-公共医学

[10] Botker HE、Kharbanda R、Schmidt MR、Bottcher M、Kaltoft AK、Terkelsen CJ等。入院前远程缺血预处理作为血管成形术的补充，以及对急性心肌梗死患者心肌挽救的影响：一项随机试验。柳叶刀。2010;375(9716):727–34. doi:10.1016/S0140-6736（09）62001-8。-内政部-公共医学

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