DNA methylation and histone modifications regulate SOX11 expression in lymphoid and solid cancer cells

doi:10.1186/s12885-015-1208-y

.2015年4月12日15:273。

doi:10.1186/s12885-015-1208-y。

DNA甲基化和组蛋白修饰调节淋巴和实体癌细胞中SOX11的表达

莉娜·诺德斯特伦¹, 艾琳·安德森², 维内拉·库奇^三, 艾琳·古斯塔夫森⁴, 卡罗琳娜·霍姆⁵, 马库斯·林格尔⁶, 佩尔·古德伯格⁷, 萨拉·埃克⁸

附属公司

¹瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。lena.nordstrom@immun.lth.se。
²丹麦癌症协会研究中心，丹麦哥本哈根。elinandersson74@gmail.com。
^三瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。venera.kuci@immun.lth.se。
⁴瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。elin.gustavsson@roche.com。
⁵隆德大学临床科学肿瘤学和病理学系，瑞典隆德斯科纳大学医院。karolina.holm@med.美国。
⁶隆德大学临床科学肿瘤学和病理学系，瑞典隆德斯科纳大学医院。markus.ringner@med.美国。
⁷丹麦癌症协会研究中心，丹麦哥本哈根。PerG@cancer.dk。
⁸瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。sara.ek@immun.lth.se。

PMID： 25880212
预防性维修识别码：项目经理4403777
内政部： 10.1186/s12885-015-1208年

DNA甲基化和组蛋白修饰调节淋巴和实体癌细胞中SOX11的表达

莉娜·诺德斯特伦等。 BMC癌症. 2015.

.2015年4月12日15:273。

doi:10.1186/s12885-015-1208-y。

作者

莉娜·诺德斯特伦¹, 艾琳·安德森², 维内拉·库奇^三, 艾琳·古斯塔夫森⁴, 卡罗琳娜·霍姆⁵, 马库斯·林格尔⁶, 佩尔·古德伯格⁷, 萨拉·埃克⁸

附属公司

¹瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。lena.nordstrom@immun.lth.se。
²丹麦癌症协会研究中心，丹麦哥本哈根。elinanderson74@gmail.com。
^三瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。edera.kuci@immun.lth.se。
⁴瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。elin.gustavsson@roche.com。
⁵隆德大学临床科学肿瘤学和病理学系，瑞典隆德斯科纳大学医院。karolina.holm@med.美国。
⁶隆德大学临床科学肿瘤学和病理学系，瑞典隆德斯科纳大学医院。markus.ringner@med.美国。
⁷丹麦癌症协会研究中心，丹麦哥本哈根。PerG@cancer.dk。
⁸瑞典隆德隆德大学CREATE Health免疫技术系。sara.ek@immun.lth.se。

PMID： 25880212
预防性维修识别码：项目经理4403777
内政部： 10.1186/s12885-015-1208年

摘要

背景：神经转录因子SOX11存在于胚胎发育的特定阶段，在成人组织中的表达非常有限，表明转录受到精确调控。SOX11在一些恶性肿瘤中强烈上调，并在肿瘤发生中发挥作用。为了探索正常细胞与肿瘤细胞中SOX11表达的表观遗传调控差异，我们研究了与SOX11启动子相关的甲基化和组蛋白修饰，以及使用组蛋白脱乙酰酶（HDAC）或EZH2抑制剂诱导重新表达的可能性。

方法：SOX11的表观遗传调控在不同的非恶性细胞群体（n=7）和不同细胞起源的肿瘤细胞系（n=42）中进行了研究。使用亚硫酸氢盐测序、甲基化特定熔融曲线分析、MethyLight和焦磷酸测序评估DNA甲基化。使用ChIP-qPCR评估H3K27me3的存在。HDAC抑制剂Vorinostat和曲古抑菌素A用于诱导无内源性表达的细胞株中的SOX11。

结果：SOX11启动子在非恶性分化细胞中显示出低甲基化和H3K27me3强富集，与细胞来源无关。B细胞谱系的癌症在SOX11非表达细胞中的SOX11启动子处的从头甲基化具有强烈的标志，而实体癌实体表现出更不同程度的SOX11启动子甲基化。沉默标记H3K27me3通常存在于非压迫细胞中的SOX11启动子处，与密集甲基化细胞相比，在SOX11甲基化程度低的癌细胞中观察到增加的富集。最后，我们证明HDAC抑制剂（vorinostat和曲古抑菌素A）在SOX11甲基化水平较低的癌细胞中诱导SOX11表达。

结论：我们表明，SOX11在非恶性细胞中具有强烈的组蛋白抑制标记。相反，肿瘤组织中的SOX11调控更为复杂，涉及DNA甲基化和组蛋白修饰。在非甲基化组织中重新表达SOX11的可能性具有临床意义，并且在低水平SOX11甲基化的细胞系中成功实现。在乳腺癌患者中，SOX11启动子的甲基化与雌激素受体状态相关，这表明SOX11在特定患者亚群中使用HDAC抑制剂治疗期间可能在功能上重新表达。

PubMed免责声明

数字

图1
正常细胞中SOX11的表观遗传图谱。**（A）**SOX11启动子转录起始位点上游2000 bp包含四个CpG岛，并标记了分析的CpG位点。**（B）**平均值*SOX11标准*靠近转录起始位点的28个CpG位点内的启动子甲基化。**（C）**通过ChIP-qPCR测定抑制性H3K27me3在*SOX11标准*幼稚、GC和记忆B细胞中的启动子。**（D）**五个CpG位点的甲基化状态*SOX11标准*启动子，用Illumina 450 K甲基化阵列测量，用于几种非恶性乳腺细胞类型。**（E）**原代人类乳腺上皮细胞中活性组蛋白标记（H3K4me3）和抑制组蛋白标记的富集。ChIP-seq数据是从ENCODE项目中提取的。

图2
肿瘤细胞系中SOX11启动子甲基化。*SOX11标准*用MethyLight和MS-MCA评估启动子甲基化状态。MethyLight分析的甲基化水平以甲基化参考百分比（PMR）表示。项目管理评审 < 1被认为是非甲基化启动子。*SOX11标准*在淋巴瘤细胞系中研究启动子甲基化**（A）**MethyLight和**（B）**MS-MCA。*SOX11标准*在实体瘤细胞系中研究启动子甲基化**（C）**MethyLight和**（D）**MS-MCA。

图3
之间的相关性*SOX11标准*启动子甲基化和表达。用RT-qPCR和western blot分析DNA甲基化与基因表达的相关性。在RT-qPCR中，CT值>35被认为低于检测限*SOX11标准*级别设置为零。**（A）**MethyLight（x轴）和熔体曲线分析（见填充、灰色或开放钻石）表明*SOX11标准*淋巴瘤细胞系中mRNA和启动子甲基化。**（B）**同样*SOX11标准*实体癌细胞株中存在mRNA和启动子甲基化。为了清楚起见，SOX11阳性（western blot）细胞系名称被遮蔽。**（C）**Burkitt淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤细胞系中SOX11和GAPDH的Western blot分析。**（D）**乳腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌和神经母细胞瘤细胞株中SOX11和GAPDH的Western blot分析。

图4
SOX11启动子甲基化与ER阳性乳腺癌的相关性。A）*SOX11标准*启动子甲基化显著（p < 0.01）富含ER阳性乳腺癌（n = 460）与ER阴性乳腺癌（n = 139).B）*SOX11标准*基因表达显著（p < 与ER阳性乳腺癌相比，ER阴性乳腺癌含量增加。

图5
H3K27me3在*SOX11标准*发起人。使用染色质免疫沉淀和RT-qPCR评估组蛋白3（H3K27me3）上赖氨酸27的组蛋白甲基化*GAPDH公司*（阴性对照），*TSH2B型*（阳性对照）和*SOX11标准*.（A）在缺乏SOX11的非甲基化细胞系中富集H3K27me3。**（B）**在缺乏SOX11的甲基化细胞系中富集H3K27me3。

图6
TSA和Vorinostat诱导非甲基化癌细胞株中SOX11表达和EZH2下调。用0、0.5和5μM TSA或伏立诺达处理细胞24小时，然后用western blot检测SOX11和EZH2。**（A）**未甲基化癌细胞株JIMT-1、KCN69n和SK-BR-3在治疗后表达SOX11，而DMS-114和JVM-2仍为SOX11阴性。**（B）**经HDAC抑制剂治疗后，JIMT-1和KCN69n也显示出EZH2的明显下调，而其他细胞系的EZH2水平没有任何变化（数据未显示）。

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