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.2015年4月15日；11（4）：e1005169。
doi:10.1371/journal.pgen.1005169。 eCollection 2015年4月。

ATG4D基因的错义变化将异常自噬与神经退行性液泡储存疾病联系起来

凯萨·基什蒂拉 1, 佩尼拉·西拉 2, 维迪亚·贾甘纳森 三, 加亚特里·钱德拉塞卡 4, 塔里亚·S·约基宁 5, Eija H Seppälä 1, 多琳·贝克尔 三, 迈克拉杰缪勒博士 三, 伊丽莎白·迪特斯基 三, 科尔德·杰缪勒博士 三, 约翰·朗 6, 弗兰克·斯特芬 7, 塞西莉亚·罗丁 8, 卡琳·哈德隆德 9, Anu K Lappalainen公司 5, 科尔斯汀·哈恩 10, 彼得·沃尔森 10, 沃尔夫冈·鲍姆加特纳 10, 戴安娜·亨克 11, 安娜·奥弗曼 11, 朱哈·凯尔 12, 汉内斯·洛伊 1, 托索·里布 三
附属公司

ATG4D基因的错义改变将异常自噬与神经变性空泡储存病联系起来

凯萨·基什蒂拉等。 公共科学图书馆-基因. .

摘要

遗传性神经退行性疾病是跨物种发生的使人衰弱的疾病。我们已经进行了临床、病理和遗传学研究，以确定拉各托-罗马尼奥罗犬种中存在的一种新型犬神经退行性疾病的特征。受影响的狗患有进行性小脑共济失调，有时伴有间歇性眼球震颤和行为改变。组织学检查显示了独特的病理变化，包括神经系统中严重的神经元细胞质空泡化，以及分泌性上皮组织和间充质细胞中空泡的球状形成和细胞质聚集。遗传分析发现了一个错义变化，c.1288G>a；p.A430T，在2300多只拉各托-罗马尼奥洛犬的队列中，发现犬20号染色体上的自噬相关ATG4D基因与高度显著的疾病相关（p=3.8 x 10-136）。ATG4D编码一种特征不佳的半胱氨酸蛋白酶，属于大分子自噬途径。因此，我们的组织学分析表明，受影响组织中的自噬流量发生了改变。斑马鱼同源物atg4da的敲除导致了中枢神经系统广泛的发育障碍和神经退化。我们的研究描述了一种以前未知的具有特殊病理特征的犬神经系统疾病，并暗示ATG4D蛋白是神经元稳态中重要的自噬介质。犬的表型可作为描述疾病发病病理机制和ATG4D功能的模型，也可用于探索治疗方案。此外，我们的结果揭示了一种新的人类神经退行性变候选基因，并为兽医诊断和繁殖目的的基因检测奠定了基础。

PubMed免责声明

利益冲突声明

我已经阅读了该杂志的政策，这篇手稿的作者有以下竞争兴趣：稍后将从部分由HL所有的Genoscoper Ltd获得基因检测。

数字

图1
图1。神经元和胰腺的组织学发现。
（A） 前庭核神经元肿胀是由于细胞质的细泡化（箭头所示）和明显空泡化（箭所示）所致。HE，比例尺100μm。（B） 小脑皮质Purkinje细胞中出现清晰的细胞质空泡（箭头所示）。HE，比例尺100μm。（C） 未受影响的狗的正常小脑皮层显示出活的浦肯野细胞（箭头所示）和致密的颗粒细胞层。HE，比例尺100μm。（D） 受影响狗的小脑皮层出现明显的神经元缺失。颗粒细胞层中的神经元数量减少，只剩下分散的浦肯野细胞（箭头所示）。HE，比例尺100μm。（E） 在小脑和脑干的白质（箭头）中可以看到不同质量的轴索球体。HE，比例尺100μm。（F） 胰腺外分泌腺泡细胞的弥漫性细胞质空泡化。HE，比例尺100μm。（G） Purkinje细胞具有许多单膜结合的细胞质空泡，彼此相连（箭头，插图）。电子显微镜，比例尺2μm。插图：比例尺1μm。（H） 轴索球状体包含聚集的退化线粒体、偶有双膜结合的自噬体（箭头）和自由电子致密物质，被周围的透明空泡空间压缩。电子显微镜，比例尺0.5μm。缩写：n，nucleus；ml，分子层；pl，浦肯野细胞层；gl，颗粒细胞层。
图2
图2。连锁分析和纯合子作图。
（A） 一个由六只动物和一个远亲病例组成的家系可用于疾病位点的初始定位。我们对家族中的隐性性状进行了参数连锁分析，并对三个病例进行了纯合度分析。（B） 分析得出25个连锁基因组片段（橙色）和11个纯合基因组片段（红色）。只有11号、13号和20号染色体上的三个区域同时显示连锁和纯合子，被认为是关键区间（箭头）。
图3
图3。中的错义变体自动液位计4D基因。
（A） 显示野生型、携带者和受感染犬的c.1288G>A变异体的色谱图。（B） 犬只的示意图自动液位计4D基因。错义变体位于该基因的最后一个外显子。（C） ATG4D蛋白的结构域。p.A430T变化位于羧基末端附近的功能域之间。（D） 犬只ATG4D 430丙氨酸残留物在动物界表现出中等程度的保护。（E） 人类和狗ATG4蛋白家族中430丙氨酸的保存。
图4
图4。免疫组织化学显示神经元自噬流紊乱。
（A） 轴索球体染色LC3B呈弥漫阳性。IHC LC3B，比例尺100μm。（B，C）球体的颗粒核对（B）泛素（箭头）和（C）p62呈阳性。IHC泛素和p62，比例尺分别为20和100μm。（D） 小脑皮质的平滑轴突肿胀含有ATG4D。插图：控件。IHC ATG4D，比例尺100μm。（E） 受影响的神经元显示核周颗粒LC3B阳性增加。插图：控制。IHC LC3B，比例尺100μm。（F） 神经空泡部分为LAMP2阳性（箭头），部分为阴性（箭头）。插图：控件。IHC LAMP2，比例尺20μm。
图5
图5。的表型atg4da变形斑马鱼胚胎。
（A-F）对照斑马鱼和变形斑马鱼胚胎的侧视图。（A，B）对照胚胎在1 dpf时表现正常。（C，D）1 dpf时，胚胎大脑不同区域出现严重异常。黑色箭头表示发育中的小脑。紫色箭头表示后脑不规则。（E） 将胚胎控制在2 dpf。（F） 2 dpf的变形胚胎显示脑积水（黄色箭头）和小头和小眼。（G） RT-PCR分析显示atg4daSMO公司。
图6
图6。抑制atg4da斑马鱼会导致小脑神经元的丢失。
用（A-C）抗Pvalb7和（D-F）抗zebrinII抗体进行免疫染色显示在4da变体。（A，D）将胚胎控制在4.5 dpf。（B，E）具有轻度表型的Morphants显示小脑Purkinje细胞部分缺失。（C，F）具有强表型的头颅显示Purkinje细胞完全缺失或存在少量分化神经元，这些神经元位于小脑的侧面。（G-I）对照胚胎和变形胚胎中用抗Vglut1抗体标记小脑颗粒细胞。（H） 轻度受累的变形体小脑中的Vglut1表达降低。（一） 在表现出严重表型的胚胎中，Vglut1表达强烈降低。白色箭头表示小脑区域。缩写：hb，hindbrain。
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物质

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这项研究部分得到了艾伯特·海姆基金会的资助(网址：http://www.albert-heim-stiftung.ch/)通过芬兰科学院向HL提供的赠款向TL提供(http://www.aka.fi/en-GB/A/)，ERCStG（260997）(http://erc.europa.eu/funding-and-grants)Sigrid Juselius基金会(http://www.sigridjuselius.fi/foundation网站)，赫尔辛基生物中心(http://www.helsinki.fi/biocentrum网站/)和Jane和Aatos Erkko基金会(http://www.jaes.fi/en/)由赫尔辛基生物医学基金会资助(http://www.biomedicum.com（生物医药网）/)由瑞典研究委员会向JK拨款(网址：http://www.vr.se/)和瑞典大脑基金会(网址：http://www.hjarnfonden.se/)以及瑞典大脑基金会对GC的博士后资助(网址：http://www.hjarnfonden.se/). TL获得亚历山大·冯·洪堡基金会颁发的洪堡研究奖(http://www.humboldt-foundation.de). 资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。