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.2015年6月;14(6):1454-65.
doi:10.1158/1535-7163.MCT-14-1053。 Epub 2015年4月2日。

MAP17(PDZKIP1)的表达通过阻止乳腺癌细胞保护性自噬和NFκB活化来确定对蛋白酶抑制剂硼替佐米的敏感性

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MAP17(PDZKIP1)的表达通过阻止乳腺癌细胞保护性自噬和NFκB活化来确定蛋白酶体抑制剂硼替佐米的敏感性

桑德拉·穆尼奥斯·加尔文等。 摩尔癌症治疗. 2015年6月.

摘要

MAP17是一种小的非糖基化膜蛋白,在高比例的癌症中过度表达。高水平的MAP17通过增加氧化应激增强肿瘤细胞的致瘤性,而氧化应激依赖于Na(+)偶联共转运。在这里,我们发现MAP17与参与蛋白质降解的蛋白质有关,蛋白酶体抑制诱导自噬。为了分析MAP17是否也能改变这一过程,我们使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Velcade,PS-341),该药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤,尽管其耐药率高,对实体瘤疗效差。我们提供证据表明硼替佐米通过激活自噬和NFκB核转位诱导细胞保护作用,这些反应在体内外高水平MAP17的存在下受到抑制。事实上,硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者表现出较高的应答率和较长的进展时间,与MAP17表达水平的增加相关。MAP17诱导的对硼替佐米的敏感性取决于细胞的氧化状态和钠偶联转运蛋白的活性,因为抗氧化剂或抑制剂速尿可以恢复硼替佐米诱导的细胞保护活性。因此,硼替佐米通过细胞保护性自噬和NFκB核转位诱导前生存反应,而高水平的MAP17可抑制NF-κB的核转位。我们建议,MAP17水平可以作为一个预后指标,预测血液恶性肿瘤和其他对硼替佐米不常见反应的组织对硼替佐米的反应。

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