Defects in mitophagy promote redox-driven metabolic syndrome in the absence of TP53INP1

doi:10.15252/emmm.201404318

.2015年6月；7(6):802-18.

doi:10.15252/emmm.2014318。

在缺乏TP53INP1的情况下，有丝分裂缺陷会促进氧化还原驱动的代谢综合征

附属公司

¹Inserm、U1068、CRCM、马赛、法国Paoli-Calmetets研究所、马赛，法国Aix-Marseille Universityé、马赛；法国CNRS、UMR7258、CRCM，法国马赛。
²Inserm，U1069 Nutrition，Croissance et Cancer（N2C），法国图尔斯。
^三CNRS，UMR5203，Inserm，U661 Montpellier 1&2大学，IGF，法国Montpellie。
⁴Inserm，U1065，C3M团队8“肥胖症的肝脏并发症”，尼斯，法国尼科索菲亚·安蒂波利斯大学，尼斯，尼斯法国中心医院大学，巴黎圣母院，法国尼斯。
⁵细胞生物学，英国伦敦帝国理工学院医学系。
⁶意大利比萨大学Cisanello医院胰岛细胞实验室。
⁷Inserm，U1068，CRCM，马赛，法国Paoli-Calmetets研究所，马赛alice.carrier@inserm.fr。

PMID： 25828351
预防性维修识别码：项目经理4459819
内政部： 10.15252年2月2014年4月18日

在缺乏TP53INP1的情况下，线粒体自噬缺陷促进氧化还原驱动的代谢综合征

马里恩·塞利尔等。 EMBO分子医学. 2015年6月.

.2015年6月；7(6):802-18.

doi:10.15252/emmm.2014318。

附属公司

¹Inserm、U1068、CRCM、马赛、法国Paoli-Calmetets研究所、马赛，法国Aix-Marseille Universityé、马赛；法国CNRS、UMR7258、CRCM，法国马赛。
²Inserm，U1069 Nutrition，Croissance et Cancer（N2C），法国图尔斯。
^三CNRS，UMR5203，Inserm，U661 Montpellier 1&2大学，IGF，法国Montpellie。
⁴Inserm，U1065，C3M团队8“肥胖症的肝脏并发症”，尼斯，法国尼科索菲亚·安蒂波利斯大学，尼斯，尼斯法国中心医院大学，巴黎圣母院，法国尼斯。
⁵细胞生物学，英国伦敦帝国理工学院医学系。
⁶意大利比萨大学Cisanello医院胰岛细胞实验室。
⁷Inserm，U1068，CRCM，马赛，法国Paoli-Calmetets研究所，马赛alice.carrier@inserm.fr。

PMID： 25828351
预防性维修识别码：项目经理4459819
内政部： 10.15252/emmm.201404318

摘要

代谢综合征包括代谢异常，包括肥胖和2型糖尿病（T2D）。T2D的特征是由环境和遗传因素引起的胰岛素抵抗。2010年发表的一项全基因组关联研究（GWAS）将TP53INP1确定为一个新的T2D易感位点，但尚未确定其病理机制。在这项研究中，我们发现缺乏TP53INP1的小鼠容易发生氧化还原驱动的肥胖和胰岛素抵抗。此外，我们证明TP53INP1缺陷细胞中活性氧物种的增加是由于与PINK/PARKIN有丝分裂受损相关的缺陷线粒体的积累所致。这种慢性氧化应激也有利于脂滴的积聚。综上所述，我们的数据提供了证据，证明GWAS鉴定的TP53INP1基因通过线粒体内稳态调节预防氧化应激的机制来预防代谢综合征。总之，本研究强调TP53INP1是氧化还原驱动代谢综合征的分子调节器，并为代谢综合征临床研究提供了一种新的临床前小鼠模型。

关键词：自噬；糖尿病；线粒体；肥胖；氧化应激。

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数字

图1
TP53INP1缺陷小鼠由于其慢性氧化应激而对HFD诱导的肥胖高度敏感。TP53INP1-KO（−/−）和WT（+/+）雄性小鼠接受高脂肪饮食（HFD，60%脂肪）或对照饮食（CTRL）16周。小鼠饮用自来水或补充NAC的自来水（10mg/ml或1%）。
曲线显示每周记录的小鼠体重。CTRL键：*P（P）*（−/−与+/+；t吨=8瓦）=0.047；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=9瓦）=0.023。HFD（高频驱动）：*P（P）*（−/−与+/+；t吨=7瓦）=0.039；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=8瓦）=0.029；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=9瓦）=0.021；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=10w）=0.014；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=11瓦）=0.0046；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=12瓦）=0.0028；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=13w）=0.0025；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=14瓦）=0.00051；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=15瓦）=0.00027；*P（P）*（−/−与+/+；t吨=16瓦）=0.00013。
方案结束时，处死小鼠；取肝、附睾和肾脂肪块并称重。直方图显示器官重量。肝脏：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.014；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+）=0.00063；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−）=0.0010；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+NAC）=0.034；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−NAC）=0.027；*P（P）*（NAC与无NAC相比；−/−HFD）=0.014。附睾脂肪量：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.011；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+）=0.028；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−）=0.000017；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+NAC）=0.019；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−NAC）=0.0054；*P（P）*（NAC与无NAC；+/+CTRL）=0.037；*P（P）*（NAC与无NAC；−/−HFD）=0.0025。肾脂肪团：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.0041；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+）=0.028；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−）=0.000013；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+NAC）=0.019；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−NAC）=0.0078；*P（P）*（NAC与无NAC；−/−HFD）=0.0047。
数据信息：结果表示为平均值±SEM，代表两个独立实验。*−/−与+/+相对；^£HFD与CTRL；^§NAC与无NAC的比较；1个字符：*P（P）* < 0.05; 2个字符：*P（P）* < 0.005; 4个字符：*P（P）* < 0.00005.

图2
TP53INP1缺乏小鼠出现中度氧化还原相关胰岛素抵抗综合征，该综合征因HFD方案而加重。16周内，雄性TP53INP2 KO和WT小鼠被喂食高脂肪饮食（HFD，60%脂肪）或对照饮食（CTRL）。小鼠饮用自来水或添加NAC的自来水（1%）。
A、 B直方图显示方案开始（第0周）和/或结束（第16周）时禁食6小时的小鼠的血糖（A）或血浆胰岛素（B）水平。第16周空腹血糖：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.0052；*P（P）*（CTRL与HFD；−/−）=0.000081；*P（P）*（NAC与无NAC；−/−HFD）=0.0019；*P（P）*（w16与w0；+/+CTRL）=0.012；*P（P）*（w16相对于w0；−/−CTRL）=0.050；*P（P）*（w16相对于w0；−/−HFD）=0.0023。空腹血浆胰岛素：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.043；*P（P）*（CTRL与HFD；+/+）=0.028；*P（P）*（CTRL与HFD；−/−）=0.013；*P（P）*（CTRL与HFD；+/+NAC）=0.011；*P（P）*（CTRL与HFD；−/−NAC）=0.0015；*P（P）*（NAC与无NAC；−/−HFD）=0.038。
在每公斤体重注射1克葡萄糖后120分钟内，对禁食6小时的小鼠进行葡萄糖耐量试验（GTT）。左侧曲线显示注射葡萄糖后监测的血糖水平。右侧的直方图显示曲线下面积（AUC）。空腹血糖：*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=0分钟）=0.045；*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=15分钟）=0.013；*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=30分钟）=0.016；*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=60分钟）=0.030；*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=90分钟）=0.017；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=60分钟）=0.041；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=90分钟）=0.043；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=120分钟）=0.034；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=15分钟）=0.0076；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=30分钟）=0.0067；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=60分钟）=0.00058；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=90分钟）=0.0010；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=120分钟）=0.023；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨＝60分钟）＝0.032。资产负债表：*P（P）*（−/−与+/+；CTRL）=0.023；*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.035；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+）=0.042。
在每公斤体重注射0.70 U胰岛素后150分钟内，对禁食6小时的小鼠进行D胰岛素耐受性试验（ITT）。左侧曲线显示注射胰岛素后监测的血糖水平。右侧的直方图显示了曲线上方的区域（AAC）。空腹血糖：*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=15分钟=0.012；*P（P）*（−/−与+/+；CTRL；t吨=30分钟）=0.022；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=0分钟）=0.027；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=15分钟）=0.011；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=30分钟）=0.0037；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=60分钟）=0.0028；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=90分钟）=0.041；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=120分钟）=0.0032；*P（P）*（−/−与+/+；HFD；t吨=150分钟）=0.0025；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=15分钟）=0.0082；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=30分钟）=0.033；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=90分钟）=0.047；*P（P）*（HFD与CTRL；+/+；t吨=150分钟）=0.028；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨=15分钟）=0.026；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨＝30分钟）＝0.0095；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨=60分钟）=0.0031；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨=90分钟）=0.033；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨=120分钟）=0.0068；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−；t吨=150分钟）=0.0082。澳大利亚咨询委员会：*P（P）*（−/−与+/+；HFD）=0.030；*P（P）*（HFD与CTRL；−/−）=0.037。
数据信息：结果表示为平均值±SEM，代表两个独立实验。*TP53INP1−/−与TP53INP2+/+；^£HFD与CTRL；^$第16周与第0周；^§NAC与无NAC的比较；1个字符：*P（P）* < 0.05; 2个字符：*P（P）* < 0.005; 4个字符：*P（P）* < 0.00005.

图3
编码TP53INP1的基因在胰腺内分泌细胞中表达
A、 B（A，B）小鼠胰腺切片（A）和单个人胰岛β细胞（B）中TP53INP1（红色）和胰岛素（绿色）的免疫荧光染色。比例尺代表50μm（A）和10μm（B）。
C-E定量PCRTp53输入1喂食正常饮食（5%脂肪；ND）或高脂肪饮食（45%脂肪；HFD）的大鼠（C）和C57BL/6J小鼠组织和细胞中的mRNA水平（D，E）。结果表示为平均值±SEM，代表两个独立实验。n个大鼠肝脏、胰岛和小鼠脾脏=2；n个=INS-1E电池为4；n个=5（对于小鼠外分泌胰腺）；n个对于Min6细胞以及ND和HFD胰岛，＝6；n个对于小鼠胰岛为11**P（P）*相对于ND，HFD=0.035。

图4
由于线粒体数量增加，TP53INP1的缺失增加了线粒体（mt）ROS水平和质量。TP53INP2的永久性MEF（MEFi）缺陷（−/−）或非永久性MEFs（+/+）在4小时内未经治疗（NT）或用3-甲基腺嘌呤（3-MA，5 mM）治疗。
直方图显示通过流式细胞术在MitoSox染色后测量的mt ROS水平。*P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.019；*P（P）*（−/−与+/+；3-MA）=0.025；*P（P）*（3-MA与NT；+/+）=0.031。
直方图显示使用MitoTracker染色通过流式细胞术评估KO或WT MEFi中的mt质量。*P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.012；*P（P）*（3-MA与NT；+/+）=0.036。
直方图显示MitoSox荧光与MitoTracker荧光标准化。*P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.041；*P（P）*（−/−与+/+；3-MA）=0.030；*P（P）*（3-MA与NT；+/+）=0.045。
在正常介质中恢复4小时后，h₂O（运行）₂通过透射电子显微镜（TEM）观察到TP53INP1（1 h，100μM）或非处理（NT）MEFi缺陷（−/−）或非（+/+）。N=核；白色箭头=线粒体空泡。比例尺代表0.5μm。
定量线粒体的平均大小（面积）、线粒体的数量和由细胞质表面积归一化的线粒体空泡。尺寸：*P（P）*（−/−与+/+；H₂O（运行）₂) = 0.000027;*P（P）*（H）₂O（运行）₂与NT；+/+） = 0.0070;*P（P）*（H）₂O（运行）₂与NT相比；−/−） = 0.013. 核分裂数目：*P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.035；*P（P）*（−/−与+/+；H₂O（运行）₂) = 0.016. 液泡数量：*P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.047。
数据信息：结果表示为平均值±SEM，代表三个独立实验。在（A-C）中：**P（P）*TP53INP1−/−与TP53INP2+/+之间<0.05；^#*P（P）*3-MA与NT相比<0.05。In（E）：*TP53INP1−/−与TP53INP1+/+相比；^#H（H）₂O（运行）₂与NT.1字符相比：*P（P）*<0.05；2个字符：*P（P）* < 0.01; 3个字符：*P（P）* < 0.0005.

图5
TP53INP1缺陷与PINK/PARKIN有丝分裂受损有关
在正常培养基中恢复4小时后₂O（运行）₂-通过免疫印迹分析PGC-1α、PINK1、PARKIN、BNIP3、BNIP3L/NIX、VDAC1和β-微管蛋白，分析TP53INP1在（1 h，100μM）、NAC-（24 h，10 mM）或非处理（NT）MEFi缺陷（−/−）或非治疗（+/+）的情况。
HEK293T细胞与编码TP53INP1α-NTAP或TP53INP2β-NTAP的质粒共转染。用含有链霉亲和素的树脂（P）沉淀TP53INP1α或β-NTAP，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）和用抗TP53INP（TP53INPI沉淀控制）、抗PINK1、抗PARKIN、抗BNIP3或抗BNIP3L/NIX抗体开发的Western blots进行解析。TCL上的Western blot（右侧）用作转染对照。
处死三个月大的TP53INP1缺陷和WT雄性小鼠，并收获其肝脏。从总肝裂解物（TCL）中纯化线粒体裂解物（Mito），并通过免疫印迹分析TP53INP1、PINK1、PARKIN、VDAC1和β-微管蛋白。
数据信息：结果代表三个独立实验。可在线获取此图的源数据。

图6
TP53INP1缺陷MEFi包含功能失调的线粒体池
使用葡萄糖（A）、脂质相关底物（C）或复合IV底物（D），对渗透性MEFi TP53INP1缺陷（−/−，黑条）或非（+/+，白条）的MEFi进行A–D高分辨率呼吸测定。在完整的MEFi（B）上也进行了高分辨率呼吸测定。有关不同呼吸状态的详细信息（常规、3、泄漏和ETS容量），请参阅材料和方法部分。结果表示为平均值±SEM，代表三个独立实验。在（A）中：*P（P）*（−/−与+/+；状态3）=0.0079；*P（P）*（−/−与+/+；ETS）=0.0079；n个=每组5人。在（B）中：*P（P）*（−/−与+/+；常规）=0.0159；*P（P）*（−/−与+/+；泄漏）=0.0159；*P（P）*（−/−与+/+；ETS）=0.0159；n个=每组5人。在（C）中：*P（P）*（−/−对+/+；状态3）=0.029；*P（P）*（−/−对+/+；ETS）=0.0079；n个每组5个。在（D）中：*P（P）*（−/−与+/+；ETS）=0.0259；n个=每组5人*TP53INP1−/−与TP53INP2+/+；1个字符：*P（P）* < 0.05; 2个字符：*P（P）* < 0.01.
通过免疫印迹法分析MEFi的E TCL中的CPT1A、CPT1B和β-微管蛋白。结果代表了三个独立的实验。
可在线获取此图的源数据。

图7
在没有TP53INP1的情况下观察到的氧化应激是MEFi MEFi缺乏（−/−）或没有（+/+）的情况下出现脂滴（LD）的原因，因为TP53INP2是在含有或不含10 mM NAC的培养基中播种的。48小时后，用100μM过氧化氢（H₂O（运行）₂)在无血清培养基中培养1h。在收获前，将细胞置于含有或不含NAC（10 mM）、GW-9662（PPARγ抑制剂，10μM）或PNU-74654（Wnt/β-catenin途径抑制剂，50μM）的正常培养基中恢复4 h。透射电镜观察细胞。
由细胞质表面积归一化的LD数量显示在图底部的两个直方图中。比例尺表示0.5μm。结果表示为平均值±SEM，代表三个独立实验**P（P）*（−/−与+/+；NT）=0.00086；^#*P（P）*（H）₂O（运行）₂与NT；+/+） = 0.013.
LD的Body493/503染色（绿色）和细胞核的DAPI染色（蓝色）后，通过荧光显微镜观察细胞。L=脂滴。比例尺代表100μm。结果代表了三个独立的实验。
通过免疫印迹法分析MEFi TCL中的β-catenin、PPARγ、ATGL、MGLL和β-tubulin。结果代表了三个独立的实验。
可在线获取此图的源数据。

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[1] Anty R、Bekri S、Luciani N、Saint-Paul MC、Dahman M、Iannelli A、Amor IB、Staccini-Myx A、Huet PM、Gugenheim J等。与代谢综合征、2型糖尿病和NASH无关的严重肥胖患者的肝脏和脂肪组织中的炎症C反应蛋白增加。美国胃肠病学杂志。2006;101:1824–1833.-公共医学

[2] Anty R、Bekri S、Luciani N、Saint-Paul MC、Dahman M、Iannelli A、Amor IB、Staccini-Myx A、Huet PM、Gugenheim J等。与代谢综合征、2型糖尿病和NASH无关的严重肥胖患者的肝脏和脂肪组织中的炎症C反应蛋白增加。美国胃肠病学杂志。2006;101:1824–1833.-公共医学

[3] Baron Gaillard CL、Pallesi-Pocachard E、Massey-Harroche D、Richard F、Arsanto JP、Chauvin JP、Lecine P、Kramer H、Borg JP和Le Bivic A.Hook2参与初级纤毛的形态发生。分子生物学细胞。2011;22:4549–4562.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Baron Gaillard CL、Pallesi-Pocachard E、Massey-Harroche D、Richard F、Arsanto JP、Chauvin JP、Lecine P、Kramer H、Borg JP和Le Bivic A.Hook2参与初级纤毛的形态发生。分子生物学细胞。2011;22:4549–4562.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Bekri S、Gual P、Anty R、Luciani N、Dahman M、Ramesh B、Iannelli A、Staccini-Myx A、Casanova D、Ben Amor I等。严重肥胖患者脂肪组织中hepcidin表达增加与糖尿病和NASH无关。胃肠病学。2006;131:788–796.-公共医学

[6] Bekri S、Gual P、Anty R、Luciani N、Dahman M、Ramesh B、Iannelli A、Staccini-Myx A、Casanova D、Ben Amor I等。严重肥胖患者脂肪组织中hepcidin表达增加与糖尿病和NASH无关。胃肠病学。2006;131:788–796.-公共医学

[7] Bertola A、Deveaux V、Bonnafous S、Rousseau D、Anty R、Wakkach A、Dahman M、Tordjman J、Clement K、McQuaid SE等。骨桥蛋白的高表达可能与病态肥胖中脂肪组织巨噬细胞聚集和肝脂肪变性有关。糖尿病。2009;58:125–133.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bertola A、Deveaux V、Bonnafous S、Rousseau D、Anty R、Wakkach A、Dahman M、Tordjman J、Clement K、McQuaid SE等。骨桥蛋白的高表达可能与病态肥胖中脂肪组织巨噬细胞聚集和肝脂肪变性有关。糖尿病。2009;58:125–133.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Bondia-Pons I、Ryan L、Martinez JA。人类肥胖中的氧化应激和炎症相互作用。物理生物化学杂志。2012;68:701–711。-公共医学

[10] Bondia-Pons I、Ryan L、Martinez JA。人类肥胖中的氧化应激和炎症相互作用。物理生物化学杂志。2012;68:701–711。-公共医学

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在缺乏TP53INP1的情况下，有丝分裂缺陷会促进氧化还原驱动的代谢综合征

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