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.2015年3月1日;5(6):618-30.
doi:10.7150/thno.11251。 2015年电子收集。

靶向分子成像揭示CXCR4在淋巴增生性疾病中的表达

附属公司

靶向分子成像揭示CXCR4在淋巴增生性疾病中的表达

汉斯·尤根·韦斯特等。 治疗诊断科技. .

摘要

趋化因子-配体-受体相互作用在正常组织内稳态和疾病中的细胞吸引和细胞贩运中起着关键作用。在癌症中,趋化因子受体-4(CXCR4)的表达是一个不利的预后因素。早期临床研究表明,用合适的高亲和力拮抗剂靶向CXCR4可能是一种新的治疗手段。除了对[(68)Ga]Pentixafor在携带人类淋巴瘤异种移植物作为示例性CXCR4表达肿瘤实体的小鼠中的临床前评估外,我们还报道了[(68)Ga]Pentixafor正电子发射断层扫描作为癌症患者CXCR4成像的强大方法的首次临床应用。[(68)Ga]Pentixafor与人CXCR4具有高亲和力和选择性,并表现出良好的剂量学。[(68)Ga]Pentixafor-PET提供具有良好特异性和对比度的图像。这种用于定量评估CXCR4表达的非侵入性成像技术可以进一步阐明CXCR4/CXCL12配体相互作用在癌症、心血管疾病以及自身免疫和炎症疾病的发病机制和治疗中的作用。

关键词:CXCR4;趋化因子受体;淋巴瘤,体内成像;正电子发射断层扫描。

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利益冲突声明

竞争兴趣:Hans-J.Wester是Scintomics GmbH的创始人、所有者和首席执行官,该公司位于德国富尔斯滕费尔德布鲁克。JakubŠimeček是德国富尔斯滕费尔德布鲁克Scintomics GmbH的研究助理。所有其他作者都声明,不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1
CXCR4在转染CHO细胞上的表达。(A) 用流式细胞术分析转染HA标记的人CXCR4、小鼠CXCR4和小鼠CXCR4wt-CHO细胞、Jurkat细胞和CHO细胞上CXCR4的表达谱。细胞与藻红蛋白结合的抗h/mCXCR4单克隆抗体2B11551966孵育。wt-CHO和Jurkat细胞作为对照。(B) 通过流式细胞术分析用人或鼠CXCR7和HA标记的鼠CXCR7转染的wt CHO细胞和CHO细胞上的CXCR7表达谱。细胞与原代小鼠抗h/mCXCR7/RDC-1单克隆抗体11G8孵育。用FITC-标记的次级抗鼠IgG抗体检测抗体结合。wt-CHO细胞作为阴性对照。(C) 的绑定[68在无竞争对手(白条)和有竞争对手(100µM AMD3100,灰条)的情况下,Ga]pentixaf作用于人Jurkat、Daudi和SU-DHL-8淋巴瘤细胞系以及用人和鼠趋化因子受体瞬时转染的亲代CHO细胞或CHO细胞(30分钟,37°C)。
图2
图2
(A) CXCR4在各种淋巴瘤细胞系中高度表达。CXCR4在未转染亲本细胞系CHO-K1(对照)和各种常用人类淋巴瘤细胞系(Burkitt淋巴瘤细胞系:Daudi、Raji和BL2;弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系SU-DHL-8、OCI-Ly10、U-2932)中的表达水平。用PE偶联的抗hCXCR4单克隆抗体12G5培养细胞。Jurkat细胞作为对照。(B) CXCR4介导的细胞聚集动力学[68所示人类淋巴瘤细胞系(30分钟,37°C)中的Ga]pentixaf。
图3
图3
体内评估[68Ga]pentixafor。(A,B)冠状µPET/CT最大强度投影显示注射4 MBq后表达CXCR4的Daudi(左侧肿瘤)和SU-DHL-8淋巴瘤(右侧肿瘤)[68Ga]pentixaf(A)。对于竞赛(B)[68Ga]pentixafor(4 MBq)与50µg AMD3100(~2mg/kg)同时注入。膀胱活动消失。(C) 5 MBq的生物分布[68Daudi和SU-DHL-8淋巴瘤荷瘤SCID小鼠90 min p.i.的Ga]pentixaf,表示为注射剂量百分比/g组织(%ID/g),平均值±sd,n=6。(D) 根据生物分布数据计算的肿瘤(Daudi)/组织摄取率(C)。
图4
图4
SU-DHL-8(A,C)和Daudi异种移植物(B,D)染色。(A,B)抗CXCR4抗体免疫组化染色,苏木精复染。(C,D)用CXCR4(红色)和Ki-67(绿色)抗体进行免疫荧光染色。细胞核用DAPI(蓝色)复染。比例尺:50µm。
图5
图5
[18F] FDG和[68Ga]pentixafor CXCR4表达的PET/CT成像。[68大T细胞淋巴瘤和肺转移性非小细胞肺腺癌患者的Ga]pentixafor-PET/CT。A) 横轴的[68Ga]pentixafor-PET/CT图像显示T细胞淋巴瘤中示踪剂摄取高且不均匀。B) 冠状的[68Ga]pentixafor-PET MIP在淋巴瘤中具有异质性示踪剂摄取(红色箭头),在左上叶肺不张中具有中等摄取(蓝色箭头),而在NSCLC原发肿瘤(绿色箭头)及其转移瘤中没有摄取(橙色箭头)。C) T细胞淋巴瘤的高葡萄糖利用率和异质性[18F] FDG-PET/CT图像。D) 冠状的[18F] FDG-PET MIP在淋巴瘤中具有异质性示踪剂摄取(红色箭头),在左上叶肺不张中没有摄取(蓝色箭头),但在NSCL癌原发灶(绿色箭头)及其转移灶中摄取(橙色箭头)。E) 两种示踪剂的SUV在体素基础上的相关性揭示了葡萄糖利用和CXCR4表达的异质性。(红色:两种示踪剂的高摄取,蓝色:两种指示剂的低摄取,黄色:相对较高[68Ga]pentixaf吸收,绿色:相对较高[18F] FDG摄取。F) 用于基于SUV的体素逐个体素比较的3D模型。G) CXCR4表达的免疫组织学评价;H&E组织学染色的NSCLC切片(左)未显示抗CXCR4免疫染色(中),但CK20强阳性染色(右);H) NSCLC切片的CXCR4(左)和CD138(中)免疫荧光染色显示,只有弱基质CXCR4表达与浸润的CD138共同定位+浆细胞(融合,右);一) T细胞淋巴瘤切片的强CXCR4(左)和CD30(中)免疫荧光染色显示活化T细胞的强CXCR 4表达(融合,右)
图6
图6
[68淋巴增生性恶性肿瘤患者的Ga]Pentixafor-PET/CT。A)[68一例复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(PET MIP)患者的Ga]Pentixafor-PET/CT,脑层面的B)经轴PET/CT图像。C)[68慢性淋巴细胞白血病患者的Ga]Pentixafor-PET/MR,疑似转化为侵袭性B细胞淋巴瘤(PET-MIP),肾脏层面的D轴PET/MR图像。E)[68一例多发性骨髓瘤(PET MIP)患者上颌水平的经轴图像显示,Ga]Pentixaf用于PET/MR检查,上颌没有摄取(绿色箭头)。G) 对应[18F] E)和F)中描述的患者的FDG PET/MR(PET MIP)和相应的H)[18F] 上颌骨水平的FDG PET/MR横轴位图像(红色箭头,与F所示区域相同)显示[18F] FDG在上颌窦/上颌窦底的摄取,很可能是由牙齿感染引起的。
图7
图7
CXCR4在肿瘤中的表达。使用抗CXCR4抗体和苏木精(A、C、E)反染,通过免疫组织化学方法评估先前获得的代表性活检(A、B:来自图6A所示的DLBCL患者;C、D:来自怀疑转化为DLBCL的CLL患者,如图6C所示;E、F:来自图6所示的MM患者)的CXCR4表达或用曙红和苏木精(H&E)染色(B、D、F)。比例尺:20μm。
图8
图8
外周血细胞计数和标准CD34流式细胞术的评估。对三名淋巴增生性疾病患者直接在注射示踪剂前(-1小时)和注射示踪剂后(+1小时、+24小时、+7天)进行评估。一名患者在第7天未测量CD34值,另一名患者第7天血红蛋白和血小板值缺失。(A) 外周血白细胞计数(WBC)、(B)血小板、(C)血红蛋白和(D)CD34+细胞百分比。

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工具书类

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