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.2015年4月；92(4):110.
doi:10.1095/biolreprod.114.124149。 Epub 2015年3月25日。

早期营养不良暴露诱导成年大鼠子代卵巢内质网应激、凋亡和血管减少

凯特琳·A·陈 1, 当归B伯纳尔 2, 马克·H·维克斯 2, 瓦吉哈·戈希尔 1, 吉姆·J·佩特里克 三, 黛博拉·M·斯洛博达 4
附属公司

早期营养不良暴露诱导成年大鼠子代卵巢内质网应激、凋亡和血管减少

凯特琳·A·陈等。 生殖生物学. 2015年4月.

摘要

研究表明，母亲的营养限制会导致包括卵巢在内的许多器官系统受损。我们之前已经证明，母亲营养不足会导致胎儿生长受限和出生体重降低，并导致子代卵巢表型特征为卵巢早衰，卵巢储备减少。在本研究中，我们着手研究导致营养不良母亲的后代卵巢过早老化的潜在机制。怀孕母鼠被随机分为1）整个妊娠期和哺乳期的标准饮食（对照组），2）妊娠期的热量限制饮食（对照的50%），3）妊娠期和泌乳期的热量控制饮食（控制的50%）或4）仅哺乳期的热量限制饮食（控制组的50%）。本研究表明，早期营养不足导致成年卵巢卵泡减少可能是由卵巢内质网应激增加介导的，这种应激增加了卵泡凋亡，而不是自噬。这些变化与卵巢血管密度丢失有关，并与卵巢加速老化表型相一致。尽管我们的数据表明，卵巢褪黑激素可能在早期营养不良和后代卵泡发育受损中发挥作用，但这些变化是否是由局部抗氧化环境的减少具体介导尚不清楚。

关键词：内质网应激；细胞凋亡；卵泡；母亲营养；卵巢；繁殖。

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数字

图1
图1
在成年后代中，早期营养不足会增加卵巢内质网应激和卵泡凋亡，但会减少卵巢自噬。A类)孕期和哺乳期母亲营养不良（UNPL）导致ER应激相关基因的mRNA水平增加，表达为XBP1s与XBP1t的比值（每组6–7）。B类)孕期、孕期和哺乳期母亲营养不足导致卵泡细胞凋亡增加（用TUNEL阳性染色法测量），这是所分析的总面积的比例。C类)母亲营养不良降低了自噬过程的关键成分，包括UNP卵巢中的微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3a）。D类)UNP和UNPL后代卵巢中的Beclin 1。E类)照片显示使用DAB底物对免疫阳性Beclin1蛋白的卵巢切片进行染色，并用苏木精进行复染。免疫阳性Beclin1蛋白通过棕色染色进行鉴定。棒材=100μm。阴性对照组无阳性染色（数据未显示）；n=每组5个。F类)基因表达数据以平均值±SEM表示。单向方差分析主要影响：母亲饮食P（P）所有基因均<0.05。事后分析（Bonferroni）：*P（P）与对照组和UNL后代相比，营养不良的婴儿<0.05；UNP，仅怀孕期间营养不良母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代；n=每组6-7人。
图2
图2
早期营养不足会降低卵巢血管密度。照片显示使用DAB底物对卵巢切片进行内皮细胞标记CD31免疫染色，并用苏木精进行复染。A类)CD31免疫阳性蛋白通过指示DAB底物的棕色染色鉴定。卵巢血管结构内CD31-阳性内皮细胞染色用白色箭头表示。毛囊周毛细血管为发育中的卵泡和/或黄体提供血管供应，用白色箭头表示。阴性对照组无阳性染色（数据未显示）。原始放大倍数×200。B类)母亲营养不良导致子代卵巢CD31免疫染色比例显著下降（以分析的卵巢总面积中的血管面积百分比表示）。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析主要影响：母亲饮食P（P）与Cont后代相比，营养不良者<0.05。事后分析（Bonferroni）：*P（P）与Cont后代相比<0.05；n=每组5个。续，喂食控制饮食的母亲的后代；UNP，仅怀孕期间营养不良母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代。
图3
图3
早期营养不足会降低VEGF、VEGFR2及其在后代卵巢中的共定位。A类)照片显示VEGF（绿色）、VEGFR2（红色）的免疫阳性染色，以及VEGF/VEGFR2的共定位（黄色）。阴性对照组无阳性染色（数据未显示）。原始放大倍数×200。B类)早期营养不足导致子代卵巢中VEGF、VEGFR2和VEGF/VEGFR2免疫染色的比例显著降低（以分析的卵巢总面积阳性染色面积的百分比表示）。单因素方差分析主要影响：母亲饮食P（P）< 0.05. 事后分析（Bonferroni）：*P（P）与对照后代相比，营养不良的后代<0.05（每组5个）。续，喂食控制饮食的母亲的后代；UNP，仅在怀孕期间营养不良的母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代。细胞类型由彩色箭头表示：颗粒细胞（紫色箭头）、卵泡膜细胞（橙色箭头）和卵巢基质（浅蓝色箭头）。
图4
图4
早期营养不足会改变子代卵巢中的促炎细胞因子和上游信号分子。早期营养不良导致PI3激酶PI3KCA催化亚基显著增加(A类)，第85页(B类)和NFκB(C类)mRNA水平，但p21减少(E类)和促炎IL-1β(F类).D类)未观察到对IL-6的影响。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析主要影响：母亲饮食P（P）与Cont后代相比，除IL-6营养不良外，所有基因均<0.05。事后分析（Bonferroni）：*P（P）PI3KCA、p21和IL-1β与Cont后代相比<0.05*P（P）与Cont和UNL相比<0.05（每组6–7个）。续，喂食控制饮食的母亲的后代；UNP，仅怀孕期间营养不良母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代。
图5
图5
早期营养不足会改变HIOMT的卵巢水平。早期营养不足导致卵巢羟吲哚mRNA表达显著下降O（运行）-甲基转移酶（HIOMT）的方式取决于营养限制的时间。数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析主要影响：母亲饮食P（P）与Cont后代相比，营养不良者<0.05。事后分析（Bonferroni）：*P（P）UNPL<0.05(P（P）=0.1 UNP），而Cont和UNL的后代（每组n=6-7）。续，喂食控制饮食的母亲的后代；UNP，仅怀孕期间营养不良母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代。
图6
图6
早期营养不足会改变后代卵巢的核心生物钟基因。A类,B类,C类,E类)早期营养不足导致卵巢中核心时钟基因的卵巢mRNA表达显著增加，这取决于营养限制的时间：时钟(A类)，BMAL 1号机组(B类)，1克朗(C类)，每1个(E类). 数据以平均值±SEM表示。单因素方差分析主要影响：母亲饮食P（P）除PER2外，所有基因均<0.05(F类)和CRY2(D类)与Cont后代相比，营养不良水平。事后分析（Bonferroni）：*P（P）与Cont后代相比<0.05（每组6–7个）。续，喂食控制饮食的母亲的后代；UNP，仅怀孕期间营养不良母亲的后代；UNPL，孕期和哺乳期营养不良母亲的后代；UNL，仅哺乳期营养不良母亲的后代。
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