A large genomic deletion leads to enhancer adoption by the lamin B1 gene: a second path to autosomal dominant adult-onset demyelinating leukodystrophy (ADLD)

doi:10.1093/hmg/ddv065

.2015年6月1日；24(11):3143-54.

doi:10.1093/hmg/ddv065。 Epub 2015年2月20日。

大基因组缺失导致层粘连蛋白B1基因采用增强子：常染色体显性遗传成人型脱髓鞘性脑白质营养不良（ADLD）的第二条途径

附属公司

¹都灵大学医学系，意大利都灵10126，via Santena，19。
²日内瓦大学医学院遗传医学与发展系，瑞士日内瓦1211。
^三伊内斯特·马克斯·普朗克分子遗传学研究所。德国柏林，邮编：14195，63-73。
⁴都灵大学医学科学系，via Santena，19，Torino 10126，Italy Medical Genetics Unit and。
⁵意大利都灵，马拉提达普里奥尼-多普地区中心（ASLTO2），10144。
⁶意大利都灵市科学大学医院神经内科，邮编：10126。
⁷神经科学和脑技术部。
⁸纳米物理系，意大利技术研究所，热那亚16163，意大利和。
⁹劳伦斯伯克利国家实验室基因组部门，MS 84-171，伯克利，CA 9472，美国。
¹⁰都灵大学医学科学系，via Santena，19，Torino 10126，意大利医学遗传学部alfredo.brusco@unito.it。

PMID： 25701871
预防性维修识别码：项目经理4424952
内政部： 10.1093/hmg/ddv065

大基因组缺失导致层粘连蛋白B1基因采用增强子：常染色体显性遗传成人型脱髓鞘性脑白质营养不良（ADLD）的第二条途径

伊丽莎·乔治奥等。人类分子遗传学. 2015.

.2015年6月1日；24(11):3143-54.

doi:10.1093/hmg/ddv065。 Epub 2015年2月20日。

附属公司

¹都灵大学医学系，意大利都灵10126，via Santena，19。
²日内瓦大学医学院遗传医学与发展系，瑞士日内瓦1211。
^三伊内斯特·马克斯·普朗克分子遗传学研究所。德国柏林，邮编：14195，63-73。
⁴都灵大学医学科学系，via Santena，19，Torino 10126，Italy Medical Genetics Unit and。
⁵意大利都灵10144，Malattie Da Prioni-Domp地区中心（ASLTO2）。
⁶意大利都灵市科学大学医院神经内科，邮编：10126。
⁷神经科学和脑技术部。
⁸意大利热那亚科技研究所纳米物理系，16163，意大利和。
⁹劳伦斯伯克利国家实验室基因组部门，MS 84-171，伯克利，CA 9472，美国。
¹⁰都灵大学医学科学系，via Santena，19，都灵10126，意大利医学遗传学单位和alfredo.brusco@unito.it。

PMID： 25701871
预防性维修识别码：项目经理4424952
内政部： 10.1093/hmg/ddv065

摘要

伴有层粘连蛋白B1（LMNB1）基因重复的染色体重排是常染色体显性遗传的成人脱髓鞘性脑白质营养不良（ADLD）的基础，ADLD是一种罕见的神经系统疾病，LMNB1过度表达可导致进行性中枢神经系统脱髓鞘。然而，我们之前报道过一个ADLD家族（ADLD-1-TO），尽管与LMNB1基因座和层粘连蛋白B1过度表达有关，但没有证据表明LMNB1存在重复或其他突变。通过定制阵列CGH，我们进一步调查了该家族，并报告患者携带一个大的（～660 kb）杂合缺失，该杂合缺失始于LMNB1启动子上游66 kb处。在进一步的ADLD-1-TO组织和尸检脑样本中证实了层粘连蛋白B1的过度表达，其中层粘连素B1在额叶增加。通过平行研究，我们调查了遗传物质丢失和染色体重排作为LMNB1过度表达的可能原因，并发现ADLD-1-TO可能是增强子采纳机制的结果。该缺失消除了基因组拓扑结构域边界，允许至少三个前脑定向增强子和LMNB1启动子之间正常禁止的相互作用，符合观察到的主要是大脑定位的层粘连蛋白B1过度表达和髓磷脂变性。LMNB1过度表达和ADLD的第二条途径是一个新的例子，说明了在决定孟德尔表型时调控景观改变的相关性。

©作者2015。牛津大学出版社出版。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
ADLD1-TO家族，*LMNB1型*表达和核异常。(A类)简化的ADLD-1-TO家族树。大多数健康受试者都被忽略了。患者符号上方的短线表示DNA可用于研究。(B类)来自FL（左）和小脑（中）GM和WM的LMNB1的Western blot分析。对一名对照组和一名ADLD-1-TO（VI-7）患者的20毫克脑蛋白提取物进行了分析。直方图（右）显示了western blot检测到的LMNB1蛋白水平，作为FL和小脑（C）之间的比率（负载控制α-管蛋白）；我们的患者在GM中的FL/C比率为0.81比0.22，在WM中为1.36比0.36。(C类)实时PCR Lamin B1(*LMNB1型*)从成纤维细胞或PAX基因稳定血液中提取的RNA中测得的水平。这两个实验均与*HMBS公司*基因和y轴上的值表示用2计算的剂量^-ΔΔCt方法。误差条表示标准误差****P（P）*<0.001，Mann–Whitney双尾检验。(D类)LMNB1免疫染色的对照组和ADLD-1-TO人皮肤成纤维细胞（VI-4）细胞核的z堆栈共焦图像的代表性最大投影。比例尺：10µm。(E类)利用AFM对从静态对照组和ADLD-1-TO成纤维细胞（VI-4）中提取的细胞核进行核刚度分析。方框图显示了核刚度值。三名年龄匹配的对照受试者共有88个成纤维细胞核(n个=34个细胞核）和一个ADLD-TO(n个=54个核）患者在三个独立实验中进行分析**P（P）*<0.05，Mann–Whitney秩和检验。

**图2。**
一个66 kb上游大缺失的特征*LMNB1型*. (A类)自定义a-CGH图形输出。顶部的值表示探针的对数比率（对数₂Cy5/Cy3荧光色素的强度）：缺失的预期值为−0.7至−1，正常为0（零），基因组复制为0.5–1。左侧报告了第一个正常探针的位置，以及相关基因的示意图（灰色矩形）。(B类)删除的基因区域的示意图，其中删除的基因具有虚线边界，箭头显示转录方向。图中显示了用于扩增断点并对其排序的引物的位置（不在刻度内）（黑白箭头；F1、R1和R2）。两个Alu元素（AluSx1和AluSz）和a（TA）_n个重复显示。下面是断点的顺序：两个区域共享一段23个相同的碱基（装箱）。

**图3。**
环状染色体构象捕获（4C）和*在体外*/体内增强子研究。(A类)4C结果示意图。日志摘要₂患者VI-1和对照组（垂直条a-D）与层粘连蛋白B1启动子（橙色条）的相互作用（读/百万）。该缺失显示为一个黑色矩形，灰色箭头代表相关基因和*LMNB1型*橙色。(B类)区域A和B的集成调节轨迹（从UCSC浏览器修改）（ENCODE数据）。红色和蓝色条分别表示4C（DpnII片段）捕获的区域A和B。绿色条表示克隆执行的含增强子的区域*在体外*验证。灰色条表示TF的一致序列；条形颜色强度与UCSC均匀TFBS轨迹的TF富集水平成正比。(C类)HEK293T细胞的双重荧光素酶分析显示A–D区对*LMNB1型*发起人。荧光素酶活性在含有*LMNB1型*仅启动子（y形条上的折叠变化）（参见补充材料获取所用向量的摘要）。红色和蓝色条表示区域A和B在正向（f）和反向（r）方向上的活动。深灰色条表示区域C和D在正向（f）和反向（r）方向上的活动。误差条表示平均值的标准误差（n.s=不显著****P（P）*-值<0.001***P（P）*-值<0.01；Mann–Whitney双尾检验）。(D类)转基因小鼠增强子测定*Enh-B公司*提示E11.5天前脑特异性增强子活性。

**图4。**
*LMNB1型*监管环境。热图显示了拓扑域（TD1和TD2）和调节边界（TDB）*ALDH7A1型*和*PHAX公司*基因。在野生型等位基因中，*Enh-A公司*与*LMNB1型*发起人。删除约660 kb删除恩赫-A和TDB，可能导致“增强器采用”。在这种情况下，三个因素可能会对*LMNB1型*发起人：*Enh-B，*由我们的4C实验和两个人类元素hs1643和hs1371确定，并在VISTA增强器浏览器中注释为增强器。所有人都有前脑或前脑/中脑增强活性，如下所示体内小鼠增强子试验。

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1. Coffeen C.M.、McKenna C.E.、Koeppen A.H.、Plaster N.M.、Maragakis N.、Mihalopoulos J.、Schwankhaus J.D.、Flanigan K.M.、Gregg R.G.、Ptacek L.J.等人（2000），模拟慢性进行性多发性硬化的常染色体显性脑白质营养不良症对染色体5q31的遗传定位。嗯，分子遗传学。，9, 787–793.-公共医学
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1. Meijer I.A.、Simoes-Lopes A.A.、Laurent S.、Katz T.、St-Onge J.、Verlaan D.J.、Dupre N.、Thibault M.、Mathurin J.、Bouchard J.P.等人（2008年）。一种新的重复证实了5q23.2参与常染色体显性白质营养不良。架构（architecture）。神经病学。，65, 1496–1501.-公共医学

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[7] Marklund L.、Melin M.、Melberg A.、Giedraitis V.、Dahl N.（2006）成人型常染色体显性白质营养不良，染色体5q23上的自主症状限制为1.5 Mbp。美国医学遗传学杂志B神经精神病学遗传学。，141, 608–614.-公共医学

[8] Marklund L.、Melin M.、Melberg A.、Giedraitis V.、Dahl N.（2006）成人型常染色体显性白质营养不良，染色体5q23上的自主症状限制为1.5 Mbp。美国医学遗传学杂志B神经精神病学遗传学。，141, 608–614.-公共医学

[9] Meijer I.A.、Simoes-Lopes A.A.、Laurent S.、Katz T.、St-Onge J.、Verlaan D.J.、Dupre N.、Thibault M.、Mathurin J.、Bouchard J.P.等人（2008年）。一种新的重复证实了5q23.2参与常染色体显性白质营养不良。架构（architecture）。神经病学。，65, 1496–1501.-公共医学

[10] Meijer I.A.、Simoes-Lopes A.A.、Laurent S.、Katz T.、St-Onge J.、Verlaan D.J.、Dupre N.、Thibault M.、Mathurin J.、Bouchard J.P.等人（2008年）。一种新的重复证实了5q23.2参与常染色体显性白质营养不良。架构（architecture）。神经病学。，65, 1496–1501.-公共医学

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