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.2015年5月：46:270-9。
doi:10.1016/j.bbi.2015.02.008。 Epub 2015年2月16日。

行为应激降低星形胶质细胞中RIP140的表达并增加脑脂积累

冯旭东 1, 林玉龙 1, 李娜薇 2
附属公司

行为应激降低星形胶质细胞中RIP140的表达并增加脑脂积累

冯旭东等。 大脑行为免疫. 2015年5月.

摘要

受体相互作用蛋白140（RIP140）在大脑中高度表达，作用于神经元和小胶质细胞，影响情绪反应。本研究揭示了RIP140在大脑中的另一个功能，即通过其在星形胶质细胞中的作用调节脑脂稳态。我们发现强迫游泳应激（FSS）显著降低RIP140的表达水平，并升高大脑中的胆固醇含量。FSS通过增加靶向RIP140 mRNA 3'非翻译区的microRNA 33（miR33），从机械上提高内质网应激，从而抑制RIP140的表达。因此，脑胆固醇的主要来源星形胶质细胞中胆固醇的合成和输出显著增加。这些结果表明，RIP140通过部分调节星形胶质细胞中的胆固醇代谢和动员，在维持脑胆固醇稳态方面发挥着重要作用。改变RIP140水平会破坏大脑胆固醇的稳态，这可能会导致行为应激诱导的神经紊乱。

关键词：星形胶质细胞；胆固醇；RIP140；压力。

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作者声明不存在利益冲突

数字

图1
图1。强迫游泳应激（FSS）导致行为应激
其中12只小鼠每天接受强迫游泳应激（FSS），持续14天，在FSS结束后的第14天，使用自动旷野和浮现试验评估应激样行为。A、，与正常对照组（9只小鼠，无FSS）和应激反应组（5只小鼠）相比，应激反应组的开放野中央区时间缩短。B、，与正常对照组（9只小鼠，无FSS）和应激无反应组（5只小鼠）相比，应激反应组（5只小鼠）进入开阔地中心区域的次数减少。C、，与正常对照组（9只小鼠，无FSS）和应激无反应组（5只小鼠）相比，应激反应组（5只小鼠）离开避难所的时间减少。D、，与正常对照组（9只小鼠，无FSS）和应激反应组（5只小鼠）相比，应激反应组退出避难所的潜伏期有增加的趋势。E、，数字走出避难所。统计结果以平均值±SEM表示。，*第页<0.05,**第页<0.01和***第页与单向方差分析确定的对照组相比<0.001。
图2
图2。行为应激破坏大脑胆固醇稳态
动物受到强迫游泳应激（FSS）以诱导行为应激。采用自动旷场试验和应急试验评估应激行为。根据FSS后不同的行为反应，将动物分为两组，应激反应组表现出应激样行为，应激无反应组表现出无应激样行为。A类、正常对照组（Ctrl）、应激反应组（S-R）和应激反应无组（S-UR）海马胆固醇生成基因的表达水平。B类、Ctrl、S-R和S-UR组海马脂蛋白受体基因的表达水平。C类Ctrl、S-R和S-UR组大脑皮层（Cor）、海马（Hipp）和下丘脑（Hyp）的胆固醇水平。D类，基因表达水平调节Ctrl、S-R和S-UR组海马星形胶质细胞的胆固醇输出。E类在Ctrl、S-R和S-UR组的海马中，cyp46a1的表达水平调节神经元胆固醇的清除。统计结果显示为平均值±SEM，（n=5-9），*第页<0.05和**第页经单因素方差分析确定，与对照组相比<0.01。
图3
图3。行为应激降低大脑RIP140表达水平
A类共聚焦显微镜图像显示，与正常对照组（Ctrl）和应激无反应组（S-UR）相比，应激反应组（S-R）大脑皮层（Cor）、海马（Hipp）和内侧基底下丘脑（MBH）星形胶质细胞（红色）RIP140（绿色）表达降低。B类，荧光强度的定量结果代表了海马7个不同区域（前后2.0 mm、内侧1.2 mm和背侧1.6 mm）的RIP140水平。C类RIP140 mRNA在Ctrl、S-R和S-UR组的皮层（Cor）、海马（Hipp）和下丘脑（Hyp）中的表达水平。比例尺，20μm。统计结果显示为平均值±SEM，（n=7），**第页经单因素方差分析确定，与对照组相比<0.01。
图4
图4。行为应激后激活的微小RNA33（miR33）导致RIP140水平下降
A类，共聚焦显微镜图像显示正常对照组（Ctrl）、应激反应组（S-R）和应激无反应组（S-UR）海马中RIP140（绿色）表达和ER应激标记物Bip（红色）。比例尺，20μm。B类，荧光强度定量结果显示RIP140和Bip在7个不同海马区的表达。C类、miR33在Ctrl、S-R和S-UR组海马中的表达水平。D类氧化应激诱导剂H处理的星形胶质细胞中miR33的表达水平2O（运行）2和内质网应激诱导剂thapsigargin（Tg）。E类、H处理星形胶质细胞RIP140 mRNA的表达水平2O（运行）2和Tg。F类，RIP140 mRNA在星形胶质细胞中的表达水平，有或没有miR33敲除，用H2O（运行）2统计结果表示为平均值±SEM，（n=5-7），*第页<0.05和**第页经单因素方差分析确定，与对照组相比<0.01。
图5
图5。RIP140负调节脑胆固醇生物合成
检测初级皮质星形胶质细胞和海马神经元中胆固醇代谢基因的表达，包括（SiRIP）或（SiCtrl）RIP140敲除。A类RIP140和胆固醇生成基因在有或无RIP140敲除的星形胶质细胞中的表达水平。B类，RIP140和胆固醇生成基因在海马神经元（HT22细胞）中的表达水平（有或没有RIP140敲除）。C类，在RIP140敲除或不敲除的海马神经元中脂蛋白受体基因的表达水平。D类，星形胶质细胞中胆固醇水平，RIP140敲除或不敲除。统计结果显示为平均值±SEM，（n=3），*第页<0.05和**第页与学生确定的对照组相比<0.01t吨-测试。
图6
图6。降低星形胶质细胞的RIP140可加速星形胶质细胞胆固醇的输出和神经元的摄取
A类共聚焦显微镜图像显示，在用野生型（wt）或载脂蛋白E（apoE）条件培养基（CM）培养的海马神经元中，用filipin染色标记胆固醇−/−)有（SiRIP）或无（SiCtrl）RIP140敲除的空星形胶质细胞。比例尺，20μm。B类，荧光强度定量结果显示了7个不同实验的游离胆固醇水平。统计结果以平均值±SEM表示。，*第页通过单向方差分析确定，与siRNA对照组的wt-CM相比，<0.05。C类，wt或apoE介质中的胆固醇含量−/−具有或不具有RIP140敲低的星形胶质细胞。统计结果显示为平均值±SEM，（n=3），*第页与学生确定的siRNA对照组相比<0.05t吨-测试。
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