摘要
TWIST1基因在发育和癌症等病理疾病中具有多种作用。TWIST1是一种二聚体碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子,以TWIST1-TWINST1或TWIST1-E12/47的形式存在。TWIST1的bHLH中Thr-Gln-Ser(TQS)基序的Thr125和Ser127的磷酸化会在发育过程中影响TWISTl伴侣选择和DNA结合。这些TWIST1磷酸化位点对转移的意义尚不清楚。我们建立了稳定的过表达TWIST1野生型、磷酸化突变型和栓系型的等基因前列腺癌细胞系。我们使用模拟癌症转移阶段的分析来评估这些等基因系。体外试验表明,磷酸化Twist1-DQD突变可赋予与促介导行为相关的细胞特性。与体外野生型Twist1相比,低磷酸化模拟Twist1-AQA突变显示出降低的促介导活性,这表明Twist1-TQS基序的磷酸化对促介导功能是必要的。体内分析表明,Twist1-AQA突变导致转移的能力降低,而Twist1-DQD突变的表达具有良好的转移潜能。栓接TWIST1-E12异二聚体现象复制了TWIST1-DQD突变用于许多体外检测,表明TWIST1磷酸化可能导致前列腺癌细胞中的异二聚物。最后,双磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂BEZ235强烈减弱了TWIST1诱导的依赖于TQS基序的迁移。TWIST1 TQS磷酸化状态决定了TWIST1-诱导前列腺癌细胞的前介导能力的强度,这可能部分通过TWIST1-dimeric伴侣选择来解释。
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