Site- and allele-specific polycomb dysregulation in T-cell leukaemia

doi:10.1038/ncomms7094

.2015年1月23:6:6094。

doi:10.1038/ncomms7094。

T细胞白血病中位点和等位基因特异性多梳失调

附属公司

¹1] 马赛卢米尼免疫学中心，Aix-Marseille University，Parc Scientifique de Luminy病例906，13288法国马赛[2]INSERM U1104，13288德国马赛[3]CNRS UMR7280，13288美国马赛。
²巴黎笛卡尔大学（UniversityéParis Descartes Sorbonne Citeé）、马拉德斯儿童研究所（INEM）、国家医学研究院（INSERM）U1151和巴黎血液学研究所（Laboratory of Onco Hematology）、巴黎援助公共卫生署（AP-HP）、马拉德斯儿童医院（Hópital Necker Enfants-Malades），75015 Paris，France。
^三1] 马赛-卢米尼免疫学中心，Aix-Marseille University，Parc Scientifique de Luminy病例906，13288法国马赛[2]INSERM U1104，13288德国马赛[3]CNRS UMR7280，13288美国马赛[4]法国马赛实验室，APHM，13385。
⁴CRCM Inserm U1068，Paoli Calmettes研究所；Aix-Marseille Universityé，UM 105；CNRS UMR7258，13009马赛，法国。
⁵生物治疗部，INSERM U429，Hópital Necker-Enfants-Malades，149 rue de Sèvres，75015 Paris，France。
⁶西班牙巴塞罗那，08028，Análisis Genómico国家中心。
⁷法国巴黎圣路易斯AP-HP医院血液科，75010。
⁸英国伦敦WC1N 1EH大学学院儿童健康研究所免疫缺陷、分子和细胞免疫学中心。
⁹法国昂热市杜桑CHU和UMR Inserm U 892/CNRS 6299、49933疾病服务中心。
¹⁰法国马赛APHM实验室，13385。

采购管理信息： 25615415
预防性维修识别码：项目经理4317503
内政部： 10.1038/ncomms7094

T细胞白血病中位点和等位基因特异性多梳失调

Jean-Marc纳瓦罗等。国家公社. 2015.

.2015年1月23:6:6094。

doi:10.1038/ncomms7094。

作者

附属公司

¹1] 马赛卢米尼免疫学中心，Aix-Marseille University，Parc Scientifique de Luminy病例906，13288法国马赛[2]INSERM U1104，13288德国马赛[3]CNRS UMR7280，13288美国马赛。
²巴黎笛卡尔大学（UniversityéParis Descartes Sorbonne Citeé）、马拉德斯儿童研究所（INEM）、国家医学研究院（INSERM）U1151和巴黎血液学研究所（Laboratory of Onco Hematology）、巴黎援助公共卫生署（AP-HP）、马拉德斯儿童医院（Hópital Necker Enfants-Malades），75015 Paris，France。
^三1] 马赛-卢米尼免疫学中心，Aix-Marseille University，Parc Scientifique de Luminy病例906，13288法国马赛[2]INSERM U1104，13288德国马赛[3]CNRS UMR7280，13288美国马赛[4]法国马赛实验室，APHM，13385。
⁴CRCM Inserm U1068，Paoli Calmettes研究所；Aix-Marseille Universityé，UM 105；CNRS UMR7258，13009马赛，法国。
⁵生物治疗部，INSERM U429，Hópital Necker-Enfants-Malades，149 rue de Sèvres，75015 Paris，France。
⁶西班牙巴塞罗那，08028，Análisis Genómico国家中心。
⁷法国巴黎圣路易斯AP-HP医院血液科，75010。
⁸英国伦敦WC1N 1EH大学学院儿童健康研究所免疫缺陷、分子和细胞免疫学中心。
⁹法国昂热市杜桑CHU和UMR Inserm U 892/CNRS 6299、49933疾病服务中心。
¹⁰法国马赛APHM实验室，13385。

采购管理信息： 25615415
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内政部： 10.1038/ncomms7094

摘要

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性恶性增生，其特点是复发率高，遗传异质性大。TAL1是最常被解除管制的致癌基因之一。然而，超过一半的TAL1（+）病例缺乏TAL1损伤，这表明未被识别的（epi）基因放松调控机制。这里我们显示，TAL1在T细胞谱系中通常沉默，并且多梳H3K27me3抑制标记在TAL1（+）T-ALL中局部减少。测序显示，在没有已知改变的单等位基因TAL1（+）患者中，>20%的患者在5'至TAL1的单个位点出现微插入或RAG1/2介导的上位体融合。使用“allelic-ChIP”和CrispR分析，我们证明这种插入在插入的等位基因处诱导H3K27me3到H3K17ac的选择性转换，而不是生殖系等位基因。我们还表明，尽管存在相当大的机制多样性，但致癌TAL1激活的模式而非表达水平会影响临床结果。总之，这些研究确立了位点特异性表观遗传学去修饰作为致癌激活机制。

PubMed免责声明

数字

**图1。ChIP-seq分析*TAL1（目标1）*基因座*TAL1（目标1）*-表达和*TAL1（目标1）*-被抑制的细胞。**
(一)正常小鼠CD4染色质标记的ChIP-seq图谱⁺CD8（CD8）⁺胸腺细胞。这个*TAL1（目标1）*第4染色体上的基因组区域（包括在该发育阶段生理表达的相邻STIL基因）显示了TATA-结合蛋白-GTF招募到启动子（TBP）、聚合酶II（Pol II）、H3K4me1（增强子/调控区的活性染色质标记）、H3 K4me3（启动子的活性染色质标记）、，H3K36me3（基因体的活性染色质标记）和H3K27me3（依赖于PcG的抑制染色质标志）。这个*TAL1（目标1）*区域被缩放，插入断点定位到人类同源区域（114722607）由红色箭头指示。(b条)正常人TAL1中多梳抑制染色质标记H3K27me3的ChIP-seq图谱⁺（HSC；成红细胞）和TAL1⁻（外周CD4⁺T细胞）谱系，与TAL1比较⁺（Jurkat）和TAL1⁻（DA）T-ALL细胞。这个*TAL1（目标1）*显示了1号染色体上的基因和周围区域（包括STIL基因）。插入断点位置（47704964，HG19坐标）由箭头指示。除HSC和成红细胞外，所有的资料都被输入减去，而HSC和红细胞的输入数据不可用。显著富集区域表示为车道下方的绿色矩形（MACS2峰值）。

**图2。Jurkat插入断点处组蛋白甲基化/乙酰化标记的位点和等位基因特异性分析。**
(一)H3K27me3标记的等位基因ChIP检测。顶面板：通过替换一个GL引物来区分种系（GL）和插入的等位基因（Ins.）的分析，该引物允许检测插入位点的GL配置（版本TAL1），并使用插入特异性引物来检测插入的配置（版本Ins，重叠12 bp插入）。引物对在GL p（GL）或插入p（Ins）克隆片段（以及在含有或不含有插入（Jurkat）（DND）的细胞系上）上进行测试，以专门扩增每个配置，并且不发生交叉反应。底部中间面板：在shMock或EZH2敲除条件下EZH2蛋白含量的western blot。在存在非沉默sh-RNA（shControl）或sh-RNA靶向EZH2（shEZ82）（左面板）或在Jurkat细胞与GSK126（0.5）孵育后进行Allelic-ChIP分析 μM，72H）或车辆（二甲基亚砜，DMSO；右侧面板）。GAPDH和HoxD11被用作激活/抑制基因的对照，根据多梳依赖性H3K27me3标记进行调节。注意，EZH2敲除/抑制仅触发PcG-抑制的HoxD11控制基因H3K27me3标记的部分减少，可能是由于成人淋巴谱系中多梳成分的不完全敲除/抑制剂和/或冗余。(b条)乙酰化标记在*TAL1（目标1）*轨迹。H3K27Ac ChIP是用Jurkat细胞与载体（DMSO）或组蛋白脱乙酰酶抑制剂丁酸钠（SOB）（5 mM、4H）；然后通过ChIP-seq（左图）或通过等位基因ChIP（下图）分析DNA。对于ChIP-Seq，显示了插入点处标签序列数量的量化（右侧面板）****P（P）*<0.001; ***P（P）*<0.001**P（P）*<0.05，未配对t吨-测试。误差条表示95%的置信区间。

**图3。在单等位基因TAL1中反复发现微小和上位插入⁺“未决案件”。**
(一)外膜/微插入的核苷酸序列。所有的插入都是特异性的，并且只位于指定的基因组位置，用红色表示。核苷酸缺失用红色破折号表示。该位置未引用SNP（补充图8）；(b条)相对*TAL1（目标1）*T-ALL患者的表达(n个=111）根据双等位基因（BI）或单等位基因表达；微小/会阴插入的患者用红色表示；SIL-TAL病例单独显示；信息丰富的案例：SNP在*TAL1（目标1）*3'UTR允许确定表达是单等位基因还是双等位基因。NI：非信息性病例（*TAL1（目标1）*3′UTR不允许确定表达是单等位基因还是双等位基因）。平均生理学*TAL1（目标1）*胸腺中的水平显示为参考值（胸腺）；水平条表示中间表达水平**表明BI和MONO表达之间存在显著差异（Mann–WhitneyU型-测试，*P（P）*<0,01); 注意，一些双等位基因患者达到/低于生理胸腺水平，可能是由于残留*TAL1（目标1）*-肿瘤细胞间表达成红细胞；*TAL1（目标1）*表达通过Taqman分析进行分析，并归一化为ABL（见方法）。

**图4。患者OC的会厌再融合示意图。**
显示TCRβ轨迹（顶部车道，不按比例）。表示一种功能性Vβ7.4到Dβ1重排，产生一个切除的TRECβ，并包含一个（Vβ7.4/Dβ1）信号关节（SJ）。在整合到第1染色体之前，外种皮可能在SJ通过缺口过程打开，产生3′羟基末端。外泌体以反向整合10 在*STIL公司*基因，和7 上游kbTAL1（目标1）基因（中间车道）。插入位点出现10 bp缺失（Δ，下划线）。非法V（D）J介导的SIL-TAL缺失和t（1；14）TCRδ使用的隐秘RSS的定位/*TAL1（目标1）*移位用黑色箭头表示。*TAL1（目标1）*指示启动子（P1a、P1b、P4）。显示了断点序列（Bkp1/2）（底部车道）。N个，N个区域；指示了Vβ7.4和Dβ1 RSS，并描述了七聚体（7）和九聚体（9）。

**图5。插入突变与表观遗传调控和*TAL1（目标1）*基因表达。**
(一)主要患者插入断点处H3K27me3标记的等位基因ChIP分析。参见图2a的图例。一个TAL1中GL等位基因的标记⁺双等位基因（RENE）和一个TAL1⁻（DAV）患者作为对照组****P（P）*<0.001，未配对t吨-测试；相对折叠图：插入和/或GL等位基因ChIP值计算为相对于GAPDH（蓝色数字）或HoxD11（红色数字）的折叠增加，折叠图为相对百分比（GAPDH相对折叠：蓝色直方图；HoxD11相对折叠：红色直方图）。超过50%的蓝色直方图表明与表达的控制基因相比差异更大，并且对应于（部分）抑制的*TAL1（目标1）*表达；相反，50%以上的红色直方图表明，与表达的控制基因相比，受抑制基因的差异更大，对应于（部分）去抑制基因*TAL1（目标1）*表达；直方图按降序排列*TAL1（目标1）*镇压。(b条)表观调制和*TAL1（目标1）*通过DNA编辑模拟插入突变进行基因表达。左面板：用于同源重组的CRISPR设计示意图*TAL1（目标1）*PEER细胞系中两个编辑过的克隆的位置和构型。指出了PCR引物（普通箭头）用于检测成功靶向事件和基因组行走的位置。左下图：预期基因组供体和供体-插入边界的PCR证实同源重组成功。右上方面板：RQ-PCR分析*TAL1（目标1）*编辑后的表达式。将转录物归一化为ABL，并报告为非编辑PEER细胞的相对值。在1个（克隆2.4，由于生长受损）或2个（克隆5.10）独立的RNA提取液上进行四次PCR复制。右下面板：编辑克隆5.10中H3K27me3和H3K17ac标记的等位基因ChIP分析。参见图2a的图例****P（P）*<0.001，未配对t吨-测试。

**图6。生存分析。**
Kaplan–Meier分析显示GRAALL试验中治疗的165名原发性心脏病患者的DFS和OS，依据：(一,b条)*TAL1（目标1）*表达四分位数；(**c（c）**–**（f）**)的模式*TAL1（目标1）*表达式。*P（P）*指示值，进行log-rank（地幔-考克斯）测试。

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1. Van Vlierberghe P.、Pieters R.、Beverloo H.B.和Meijerink J.P.儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的分子遗传学见解。Br.J.Haematol。143153-168（2008年）。-公共医学
1. Sanda T.等人。人类T细胞急性淋巴细胞白血病中TAL1复合物控制的核心转录调控电路。《癌症细胞》22，209–221（2012）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Mouthon M.A.等人，tal-1和GATA结合蛋白在人类造血过程中的表达。《血液》81、647–655（1993）。-公共医学
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[1] Teitell M.A.和Pandolfi P.P.急性淋巴细胞白血病的分子遗传学。每年。《病理学评论》。4, 175–198 (2009).-公共医学

[2] Teitell M.A.和Pandolfi P.P.急性淋巴细胞白血病的分子遗传学。每年。《病理学评论》。4, 175–198 (2009).-公共医学

[3] Van Vlierberghe P.、Pieters R.、Beverloo H.B.和Meijerink J.P.儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的分子遗传学见解。Br.J.Haematol。143153-168（2008年）。-公共医学

[4] Van Vlierberghe P.、Pieters R.、Beverloo H.B.和Meijerink J.P.儿童T细胞急性淋巴细胞白血病的分子遗传学见解。Br.J.Haematol。143153-168（2008年）。-公共医学

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