Mitochondrial fission and fusion factors reciprocally orchestrate mitophagic culling in mouse hearts and cultured fibroblasts

doi:10.1016/j.cmet.2014.12.011

.2015年2月3日；21(2):273-286.

doi:10.1016/j.cmet.2014.12.011。 Epub 2015年1月15日。

线粒体分裂和融合因子相互协调小鼠心脏和培养的成纤维细胞的有丝分裂扑杀

Moshi Song公司¹, 三原胜代², 陈云（音）¹, 卢卡·斯科拉诺^三, 杰拉尔德·多恩第二⁴

附属公司

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科药物基因组学中心，邮编63110。
²九州大学分子生物学系，日本福冈812-8582。
^三Dulbecco Telethon研究所，威尼斯分子医学研究所和帕多瓦大学生物系，意大利帕多瓦35129。
⁴美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科药物基因组学中心，邮编63110。电子地址：gdorn@dom.wustl.edu。

PMID： 25600785
预防性维修识别码：项目经理4318753
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2014.12.011

线粒体分裂和融合因子相互协调小鼠心脏和培养的成纤维细胞的有丝分裂扑杀

Moshi Song公司等。细胞代谢产物. 2015.

.2015年2月3日；21(2):273-286.

doi:10.1016/j.cmet.2014.12.011。 Epub 2015年1月15日。

作者

Moshi Song公司¹, 三原胜代², 陈云（音）¹, 卢卡·斯科拉诺^三, Gerald W Dorn第二⁴

附属公司

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科药物基因组学中心，邮编63110。
²九州大学分子生物学系，日本福冈812-8582。
^三意大利帕多瓦35129，帕多瓦大学，威尼斯分子医学研究所和生物系，Dulbecco-Telethon研究所。
⁴美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院内科药物基因组学中心，邮编63110。电子地址：gdorn@dom.wustl.edu。

PMID： 25600785
预防性维修识别码：下午318753
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2014.12.011

摘要

线粒体动力学（裂变和融合）如何影响线粒体质量控制尚不清楚。我们发现抑制Drp1介导的线粒体分裂与丝裂原融合蛋白介导的细胞融合对线粒体吞噬有明显影响。条件性心肌细胞特异性Drp1消融诱发线粒体增大、致命性扩张型心肌病和心肌细胞坏死。有条件消融心肌细胞丝裂原融合蛋白（Mfn）导致线粒体断裂，并伴有偏心重塑，无心肌细胞脱落。在培养的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和活体小鼠心脏中进行的平行研究表明，Mfn1/Mfn2缺失会引起缺陷线粒体的积累，表现出未展开的蛋白质反应，而不会适当增加线粒体的吞噬能力。相反，通过Drp1消融中断线粒体分裂会增加线粒体的吞噬功能，并导致线粒体的广泛丢失。Drp1缺失线粒体中的线粒体通透性转换孔（MPTP）开口与MEF中的线粒体吞噬功能相关，并导致小鼠心肌细胞坏死和扩张型心肌病。Drp1、MPTP和心肌细胞有丝分裂功能整合。线粒体分裂和融合在体内心脏线粒体质量控制中具有相反的作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。成年小鼠中Drp1或Mfn1/Mfn2的条件性缺失引发不同的心肌病**
**答：。**他莫昔芬诱导的示意图*我的6*-Cre介导的Drp1或Mfn1/Mfn2基因缺失。**B-C.公司。**心脏Drp1后3周和6周靶向因子的免疫印迹(B类)或Mfn1/Mfn2(C类)基因消融。**D–E类。**Drp1诱导的心脏表型(D类)或Mfn1/Mfn2(E类)基因缺失。左上角：心脏的四个琥珀色视图。右上：左心室舒张末期半径（r）与壁厚（h）的比值。左下：连续M型超声心动图分析。右下：定量组数据显示左室舒张末期内径（EDD）和缩短分数（FS）的变化%（图S2中的原始数据）。图1D和1E右上角面板中显示的小鼠数量的平均值±SEM；*=与相同处理的对照组相比，P＜0.05。另请参见图S1和S2。

**图2。成人心脏线粒体分裂而非融合受到抑制会引起心肌细胞坏死**
**A–B类。**Drp1诱发的线粒体畸形(A类)或Mfn1/Mfn2(B类)不足。上图：透射电子显微镜（TEM）图像（5000x）；代表性心肌细胞线粒体的轮廓为白色。左下：线粒体区。中下部和右侧：线粒体大小的流式细胞术（正向散射）。将代表性尺寸分布曲线（黑线）与成对对照（灰色固体）进行比较；定量数据在右边。**C–D。**Masson’s三色染色（200倍原始放大倍数）Drp1 KO(C类)或Mfn DKO(D类)心脏。蓝色替代性纤维化的量化是正确的。**E–F。**Evans蓝灌注Drp1 KO的荧光显微镜(E类)或Mfn DKO(F类)红心。埃文斯蓝染料发出红色荧光；绿色是小麦胚芽细胞膜凝集素染色。伊文思蓝阳性细胞（%）和心肌细胞横截面积（CSA）的定量组数据位于右侧。数据为指定小鼠数量的平均值±SEM；*=与相同治疗对照组相比，P<0.05。另请参见图S3。

**图3。Drp1基因缺失心脏的线粒体吞噬诱导和线粒体未折叠蛋白反应（UPR^百万吨)Mfn1/Mfn2 DKO心脏**
**答：。**线粒体组分中自噬标记物p62和LC3-II的免疫印迹分析（顶部）和心脏匀浆中的线粒体应激标记物Fgf21（底部）。B。UPR的免疫印迹分析^百万吨心脏匀浆中的标记物LONP1、AFG3L2和Hsp60。每条巷子都是不同的老鼠心。p62是Sequestome1；LC3-II是微管相关蛋白1轻链3的加工形式；Fgf21是成纤维细胞生长因子21；LONP1是Lon肽酶1；AFG3L2是ATP酶家族成员3-样2；Hsp60是热休克蛋白伴侣蛋白60；GAPDH是装载控制。比较Drp1 KO和Mfn1/Mfn2 DKO的定量数据位于底部；三苯氧胺治疗后，黑柱为6周，灰柱为3周。水平虚线表示来自Cre阴性对照的正常值。数据为每组4个心脏的平均值±SEM；#=与相同治疗的Drp1 KO心脏相比，P<0.05。另请参见图S4。

**图4。培养MEF中Drp1的条件消融重述了条件Drp1 KO心脏的线粒体表型**
**A–B**.条件Drp1 KO MEF（Drp1）中时间进程实验设计的示意图^{飞行/飞行}分别用adeno-Core和Drp1 KO成年小鼠处理MEF。**C–D类**用MitoTracker Green和TMRE共同染色的MEFs的线粒体(C类)TEM和心脏（10000x）(D类). 红色TMRE染色完全极化的线粒体，在合并图像中呈黄色；inset是定量组数据。**E.公司。**Drp1 KO MEF中线粒体的定量纵横比（左）、线粒体含量（中）和细胞膜透性（右）。**F、。**基于TEM图像的Drp1 KO心脏线粒体纵横比（左）和线粒体含量（右）的定量数据。**G.公司。**DiOC6测定离体心肌线粒体跨膜电位的流式细胞术；inset是组数据。H。心脏线粒体呼吸；插图是状态3（ADP刺激）/状态2的定量数据。**一、。**线粒体活性氧生成：左，O₂⁻用MitoSOX红测量；右侧，H₂O（运行）₂用安培红测量。图4G-4I：白色条（黑线）为ctrl，蓝色为3 wks Drp1 KO，红色为6 wks Drp1 KO。数据为指定实验次数的平均值±SEM；*=与Cre阴性对照组相比，P<0.05。另请参见图S5。

**图5。培养MEF中Mfn1/Mfn2的条件消融重述了Mfn-DKO心脏线粒体表型**
**A–F**,完全如图4所述，除了使用Mfn1/Mfn2固定的等位基因MEFs和小鼠。**G–I型**：白色条（黑线）为ctrl，蓝色为3周Mfn DKO（16000g碎片线粒体）或6周Mfn-DKO（8000g正常线粒体），红色为6周Mf n-DKO。另请参见图S5。

**图6。MEF中Drp1的条件性消融增加MPTP-依赖性线粒体自噬**
**A–B类。**条件Drp1 KO中的Parkin聚合(A类)或Mfn DKO(B类)在腺芯介导的基因消融前和消融后6天，MEF感染腺-樱桃-蛋白（mcParkin）。定量组数据位于右侧。**C–D。**条件Drp1 KO中溶酶体（LysoTracker Red）和线粒体（MitoTracker Green）的共焦共定位(C类)或Mfn DKO(D类)腺芯介导的基因消融前和消融后6天的MEF。溶酶体中吞噬的线粒体呈黄色（箭头所示）。**E–F。**Parkin聚合(E类)溶酶体和线粒体的共定位(F类)腺芯植入后2天，在无或存在2μM环孢菌素A（CsA）的条件下，使用Drp1 KO MEF。定量数据在右边。**G–H。**线粒体纵横比分组数据(**G公司**)和内容(**H（H）**)在CsA缺席或在场的情况下，对Drp1 KO MEF进行检查。我在没有或存在CsA的情况下，通过对Drp1 KO MEF中的台盼蓝排除法评估细胞膜渗透性。水平虚线表示Cre-negative控件的正常值。数据为指定实验次数的平均值±SEM；*=与相同治疗的阴性对照组相比，P<0.05；#=与条件Drp1 KO MEF（无CsA）相比，P<0.05。另请参见图S6。

**图7。抑制MPTP开放改善条件性Drp1消融术诱发的心肌病**
**答：。**在存在或不存在MPTP调节蛋白亲环素D（CypD）的情况下，Drp1基因缺失6周后心脏的典型四腔切面和超声心动图图像。B。心脏重量与体重的比率。**C–D。**左心室超声心动图r/h(C类)和%FS(D类).E.公司。Masson三色染色法检测心肌纤维化；组数据在右边。**F、。**小麦胚芽凝集素共染伊文斯蓝灌注心脏的荧光显微镜观察；定量组数据在右边。**G.公司。**心肌细胞横截面积（CSA）的分组定量数据。H。线粒体蛋白与左心室重量的比率。**I–K公司。**心肌线粒体含量组数据(我)，单个线粒体面积(J型)和线粒体长宽比(**K（K）**)来自TEM图像。数据为平均值±SEM；*=与相同治疗对照组相比P<0.05（Drp1 f/f±CypD KO）；#=与Drp1 KO相比P<0.05。

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1. Baines CP、Kaiser RA、Purcell NH、Blair NS、Osinska H、Hambleton MA、Brunskill EW、Sayen MR、Gottlieb RA、Dorn GW，2nd等。亲环素D的缺失揭示了线粒体通透性转变在细胞死亡中的关键作用。自然。2005;434:658–662.-公共医学
1. Baumgartner HK、Gerasimenko JV、Thorne C、Ferdek P、Pozzan T、Tepikin AV、Petersen OH、Sutton R、Watson AJ、Gerasemenko OV。线粒体中钙的升高是线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的主要钙需求。生物化学杂志。2009;284:20796–20803.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bhandari P，Song M，Chen Y，Burelle Y，Dorn GW.，果蝇心脏帕金缺乏引起的第二次线粒体感染及其通过抑制丝裂原而抑制。2014年Circ Res；114:257–265。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Caffin F、Prola A、Piquereau J、Novotova M、David DJ、Garnier A、Fortin D、Alavi MV、Veksler V、Ventura-Clapier R等。经训练的OPA1缺乏小鼠骨骼肌线粒体生物发生发生改变，但耐力提高。生理学杂志。2013;591:6017–6037.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Carreira RS、Lee Y、Ghochani M、Gustafsson AB、Gottlieb RA。亲环素D是心脏细胞通过自噬去除线粒体所必需的。自噬。2010;6:462–472.-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Baines CP、Kaiser RA、Purcell NH、Blair NS、Osinska H、Hambleton MA、Brunskill EW、Sayen MR、Gottlieb RA、Dorn GW，2nd等。亲环素D的缺失揭示了线粒体通透性转变在细胞死亡中的关键作用。自然。2005;434:658–662.-公共医学

[3] Baumgartner HK、Gerasimenko JV、Thorne C、Ferdek P、Pozzan T、Tepikin AV、Petersen OH、Sutton R、Watson AJ、Gerasemenko OV。线粒体中钙的升高是线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的主要钙需求。生物化学杂志。2009;284:20796–20803.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Baumgartner HK、Gerasimenko JV、Thorne C、Ferdek P、Pozzan T、Tepikin AV、Petersen OH、Sutton R、Watson AJ、Gerasemenko OV。线粒体中钙的升高是线粒体通透性转换孔（mPTP）开放的主要钙需求。生物化学杂志。2009;284:20796–20803.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Bhandari P，Song M，Chen Y，Burelle Y，Dorn GW.，果蝇心脏帕金缺乏引起的第二次线粒体感染及其通过抑制丝裂原而抑制。2014年Circ Res；114:257–265。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Bhandari P，Song M，Chen Y，Burelle Y，Dorn GW.，果蝇心脏帕金缺乏引起的第二次线粒体感染及其通过抑制丝裂原而抑制。2014年Circ Res；114:257–265。-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Caffin F、Prola A、Piquereau J、Novotova M、David DJ、Garnier A、Fortin D、Alavi MV、Veksler V、Ventura-Clapier R等。经训练的OPA1缺乏小鼠骨骼肌线粒体生物发生发生改变，但耐力提高。生理学杂志。2013;591:6017–6037.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Caffin F、Prola A、Piquereau J、Novotova M、David DJ、Garnier A、Fortin D、Alavi MV、Veksler V、Ventura-Clapier R等。经训练的OPA1缺乏小鼠骨骼肌线粒体生物发生发生改变，但耐力提高。生理学杂志。2013;591:6017–6037.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Carreira RS、Lee Y、Ghochani M、Gustafsson AB、Gottlieb RA。亲环素D是心脏细胞通过自噬去除线粒体所必需的。自噬。2010;6:462–472.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Carreira RS、Lee Y、Ghochani M、Gustafsson AB、Gottlieb RA。亲环素D是心脏细胞通过自噬去除线粒体所必需的。自噬。2010;6:462–472.-项目管理咨询公司-公共医学

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