Transcription factor glioma-associated oncogene homolog 1 is required for transforming growth factor-β1-induced epithelial-mesenchymal transition of non-small cell lung cancer cells

doi:10.3892/mmr.2015.3150

.2015年5月；11(5):3259-68.

doi:10.3892/mmr.2015.3150。 Epub 2015年1月7日。

转录因子-胶质瘤相关癌基因同源物1是转化生长因子-β1诱导非小细胞肺癌细胞上皮-间质转化所必需的

华立¹, 李俊达¹, 魏东凡¹, 肖洪龙¹, 张贤泉¹

附属公司

PMID： 25586417
预防性维修识别码：项目经理4368139
内政部： 10.3892米/2015.3150米

转录因子-胶质瘤相关癌基因同源物1是转化生长因子-β1诱导非小细胞肺癌细胞上皮-间质转化所必需的

华立等。分子医学代表. 2015年5月.

.2015年5月；11(5):3259-68.

doi:10.3892/mmr.2015.3150。 Epub 2015年1月7日。

作者

华立¹, 李俊达¹, 魏东凡¹, 小洪龙¹, 张显泉¹

附属

¹重庆医科大学附属第二医院肿瘤科，重庆400010。

PMID： 25586417
预防性维修识别码：项目经理4368139
内政部： 10.3892米/2015.3150米

摘要

上皮-间充质转化（EMT）是上皮细胞去极化并获得间充质表型的过程，是转移过程中常见的早期步骤。肺癌患者在确诊时往往已经有远处转移，这突出表明需要早期有效干预来控制转移性疾病。转化生长因子‑β1（TGF-β1）能够诱导EMT，但其分子机制尚不清楚。在当前的研究中，据报道TGF‑β1可诱导EMT并促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的迁移。值得注意的是，EMT诱导伴随着人类胶质瘤相关癌基因同源物1（Gli1）mRNA和蛋白水平的上调。此外，小干扰RNA耗尽了Gli1水平，Gli1抑制剂GANT 61减弱了TGF‑β1介导的EMT诱导和细胞迁移。当前研究结果表明，Gli1调节TGF‑β1诱导的EMT，这可能为抑制非小细胞肺癌患者的转移提供新的治疗靶点。

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数字

图1
TGF-β1在A549细胞系中诱导EMT。（A）用0、1、5或10 ng/ml TGF-β1处理48小时（放大倍率×100）引起的表型改变。Western blot分析测定TGF-β1处理48小时后（B）A549、（C）H460和（D）SK-MES-1细胞中E-钙粘蛋白、波形蛋白和β-肌动蛋白的蛋白水平。（E）通过伤口愈合试验评估A549细胞的迁移能力。TGF-β1治疗后0和48小时的相差显微镜图像；放大倍数，×200。Transwell细胞侵袭试验分析用5ng/ml TGF-β1处理48小时的H460和SK-MES-1细胞的侵袭能力。侵袭细胞（F）用结晶紫成像，（G）定量。^*与对照组相比，P<0.05。转化生长因子-β1；EMT，上皮-间充质转化。

图2
TGF-β1处理的NSCLC细胞显示Gli1 mRNA和蛋白水平上调。通过RT-qPCR评估TGF-β1处理48小时的（A）A549和（B）H460和SK-MES-1细胞中Gli1 mRNA的水平。所有值均表示为平均值，误差条表示标准偏差，^*P<0.05，^**P<0.005和^***与对照组相比，P<0.001。以β-actin为负荷对照，采用免疫印迹法检测TGF-β1刺激的（C）A549、（D）H460和SK-MES-1细胞中Gli1蛋白水平。（E）免疫荧光染色（放大倍数，×400）。所有实验均进行了3次。转化生长因子-β1；非小细胞肺癌；胶质瘤相关癌基因同源物1；RT-qPCR，逆转录定量聚合酶链反应。

图3
Gli1-siRNA和GANT 61对TGF-β1诱导的NSCLC细胞中Gli1表达的影响。（A）共焦激光扫描显微镜图像评估转染效率。（B）通过RT-qPCR评估Gli1 mRNA的表达水平。（C） Western blot分析si-Gli1、si-VE和对照组中Gli1蛋白的表达，以β-actin作为负荷对照。（D）免疫荧光染色（放大倍数，×400）。所有实验均进行了3次。（E）用Gli1抑制剂GANT 61（10μM）处理H460和SK-MES-1细胞48小时，然后用TGF-β1刺激48小时，进行RT-qPCR评估和（F）western blot分析。所有值均表示为平均值，误差条表示标准偏差；NS，不显著，^*P<0.05，^**P<0.005和^***与对照组相比，P<0.001。胶质瘤相关癌基因同源物1；si-Gli1、Gli1-siRNA组；si-VE，非特异性siRNA组；转化生长因子-β1；非小细胞肺癌；RT-qPCR，逆转录定量聚合酶链反应。

图4
Gli1对TGF-β1诱导的NSCLC细胞EMT的影响。（A）在si-Gli1、si-VE或TGF-β1刺激后18小时的空白转染后24小时，使用相差显微镜评估A549细胞的形态。（B）转染后48小时E-钙粘蛋白、波形蛋白和β-肌动蛋白水平的蛋白质印迹分析和（C）免疫荧光染色。免疫荧光实验进行了3次，图像放大倍数为×400。Western blot分析评估用Gli1抑制剂GANT 61（10μM）处理48 h并用5 ng/ml TGF-β1刺激48 h的（D）H460和（E）SK-MES-1细胞中E-cadherin和vimentin的表达Gli1，胶质瘤相关癌基因同源物1；转化生长因子-β1；上皮-间充质转化；非小细胞肺癌；si-Gli1、Gli1-siRNA组；si-VE，非特异性siRNA组。

图5
抑制Gli1降低TGF-β1诱导的NSCLC细胞的侵袭和迁移能力。（A）细胞在si-Gli1、si-VE或空白转染到上部跨阱室后48 h接种，这些跨阱室内预先涂有20 mg Matrigel（侵袭试验）或未涂有涂层（迁移试验）。在24小时的休息期后，用结晶紫染色迁移（上部面板）或侵入（下部面板）的细胞，并用相差显微镜（放大倍数×100）成像。从每个过滤器中随机选择五个字段，获得代表（B）侵入或（C）迁移的细胞平均数的值。每项实验一式三份。（D和E）Transwell Matrigel侵袭试验是由TGF-β1刺激的H460和SK-MES-1细胞经10μM GANT 61处理后的结果。所有值表示单元格的平均数，误差条表示标准偏差。NS，不显著；^*P<0.05，^**P<0.005和^***与对照组相比，P<0.001。胶质瘤相关癌基因同源物1；转化生长因子-β1；非小细胞肺癌；si-Gli1、Gli1-siRNA组；si-VE，非特异性siRNA组。

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