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比较研究
.2015年5月；172(9):2369-82.
doi:10.1111/bph.13062。 Epub 2015年3月17日。

匹莫本丹对遗传性扩张型心肌病和进展性心力衰竭小鼠的阶段性益处和风险

野中弥弥 1, Sachio Morimoto先生, 村山隆, Nagomi Kurebayashi先生, 李雷（Lei Li）, 王媛媛, Masaki Arioka先生, 吉原达也, 福米·高桥雅那, 佐佐木俊彦
附属公司
比较研究

匹莫本丹对遗传性扩张型心肌病和进行性心力衰竭小鼠的阶段依赖性益处和风险

野中弥弥等。 杂志. 2015年5月.

摘要

背景和目的：Ca（2+）敏化剂匹莫本丹是一种独特的肌力药物，与传统肌力疗法相比，它可以提高心脏收缩力，减少耗氧量的增加，对心肌重塑和心律失常的潜在不良影响。然而，临床试验报告，匹莫本丹对心力衰竭（HF）患者的作用相互矛盾。我们使用一种新的进行性心力衰竭小鼠模型提供了关于匹莫本丹疗效的机械实验证据。

实验方法：人类基因扩张型心肌病敲除小鼠模型显示，在生长过程中的固定时间内，从代偿性心衰明显过渡到终末期心衰，该模型用于评估匹莫本丹的疗效，并探索潜在的分子和细胞机制。

主要成果：匹莫本丹可阻止代偿性心力衰竭患者的心肌重塑，并显著延长代偿性和终末期心力衰竭患者的寿命，但剂量依赖性增加终末期心力衰竭的猝死。在终末期HF小鼠分离的心肌细胞中，匹莫本丹可诱导触发活动，这可能是因为后去极化早期或延迟。L-型Ca（2+）通道阻滞剂维拉帕米降低了触发活性的发生率，这表明这是由于在终末期HF患者肌浆网Ca（2+）再摄取减少和肌浆网钙（2+）渗漏增加的情况下，PDE3抑制增加Ca（2+）进入，从而使胞浆Ca（3+）过度升高所致。

结论和影响：匹莫本丹在任何HF阶段都是有益的，但随着Ca（2+）处理的广泛重塑，终末期HF患者的心源性猝死增加。PDE3抑制引起的胞浆Ca（2+）升高降低可能会降低心脏性猝死的风险。

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数字

图1
图1
心力衰竭进展期间DCM小鼠心脏的形态学和组织学变化。（A）心脏的大体形态（顶部图像）（比例尺，5 mm）和左心室组织学（底部图像）。结缔组织用Masson三色染蓝。（B） 左心室纤维化区域的定量分析(n个＝每组3只小鼠）。（C） 左心室MyHC亚型的蛋白表达水平(n个=每组5只小鼠）*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; 如图所示，差异显著；单向方差分析和事后（post-hoc） Tukey的多重比较测试。
图2
图2
钙的表达和磷酸化的上调和下调2+在心力衰竭进展期间处理DCM小鼠LV心肌中的蛋白质。（A）SERCA2a、NCX1、CSQ1和CSQ2的典型蛋白质印迹。（B） SERCA2a的相对表达水平。（C） NCX1的相对表达水平。（D） CSQ1、CSQ2和总CSQ的相对表达水平。（E） PLB和RyR2的代表性Western blots。（F） PLB和RyR2的相对表达和磷酸化水平*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; 如所指示的显著不同；未成对的t吨-测试。n个=除（F）中的终末期HF组外，每组5只小鼠，其中n个=4只小鼠。
图3
图3
吡莫丹治疗对心力衰竭不同阶段扩张型心肌病小鼠存活率、体重和体温以及LVEF的影响。（A）吡莫坦治疗对存活率的影响。匹莫本丹显著延长了DCM在两个阶段的寿命，高剂量（100 毫克·千克−1·天−1)在补偿HF中，但在低剂量（10 毫克·千克−1·天−1)在最终阶段HF中（对数秩检验）。（B） 吡莫丹治疗对体重和体温的影响。数据收集于匹莫本丹治疗开始时和匹莫本登治疗期间死亡前1天或治疗结束时**P（P）与治疗前的值相比<0.01（成对t吨-测试）；n个=每组5-6只小鼠。（C） 吡莫丹治疗对DCM小鼠LVEF的影响。治疗前的EF表示在吡莫本丹治疗开始时从超声心动图中收集的数据，治疗后的EF代表在吡莫本丹治疗期间每2周从超声心动图中收集的死亡前最后数据。注意，使用载体治疗的终末期HF的DCM小鼠均在治疗后2周内死亡，因此无法在治疗后收集任何数据*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; 与治疗前的值相比；成对的，成对的t吨-测试。††P（P）< 0.01; 与车辆治疗相比；单向方差分析和事后（post-hoc） Dunnett的比较试验）；n个=每组5-6只小鼠。
图4
图4
吡莫丹治疗对心力衰竭不同阶段DCM小鼠心肺重量和心肌纤维化的影响（A）吡莫坦治疗对心肺重量的影响(n个=每组5-6只小鼠）。（B） 左心室的组织学。结缔组织用Masson三色染色法染成蓝色。（C） 左心室纤维化区域的定量分析(n个=每组3只小鼠）*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; 与治疗前的值相比；单向方差分析和事后（post-hoc） Dunnett的比较测试）。
图5
图5
pimobendan处理对Ca上调和下调的影响2+心衰进展过程中DCM小鼠LV心肌的蛋白处理和MyHC亚型转变（A）吡莫丹治疗对SERCA2a和NCX1表达水平的影响(n个=每组3-5只小鼠）。（B） 吡莫丹治疗对β-MyHC亚型相对表达水平的影响(n个=每组3-5只小鼠）*P（P）< 0.05; **P（P）与治疗前相比<0.01；单向方差分析和事后（post-hoc） 邓内特的比较测试。
图6
图6
HF进展期间DCM小鼠心肌细胞的病理生理变化。（A）电刺激后单个心肌细胞中具有代表性的SL缩短和CaT。正常对照，8周龄体重。（B）SL缩短和CaT的静息水平和峰值振幅。通过分析24-33个分离的心肌细胞获得数据(n个=每组5个心脏）。（C） SR钙2+内容。通过分析每组一个心脏中分离出的五个心肌细胞获得数据*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; 如图所示，差异显著；单向方差分析和事后（post-hoc） Tukey的多重比较。
图7
图7
pimobendan对HF不同阶段DCM小鼠分离的单个心肌细胞收缩和CaT的影响。（A）在补偿或终末期HF中分离的DCM小鼠单个心肌细胞中具有代表性的SL缩短和CaT，用含有0、3和10的Krebs–Henseleit溶液灌注 μM吡莫丹。（B） 西洛他唑的作用（30 μM）对从终末期HF DCM小鼠分离的单个心肌细胞中SL缩短和CaT的影响。（C） 吡莫丹对血清cTnI磷酸化的影响22/23在分离的心肌细胞中(n个=每组3个心脏）**P（P）< 0.01; 如所指示的显著不同；单向方差分析和事后（post-hoc） Tukey的多重比较。（D） 维拉帕米的作用（3 μM）对从终末期HF DCM小鼠分离的单个心肌细胞中SL缩短和CaT的影响，用含有10 μM吡莫丹。（E） 在终末期HF DCM小鼠的研究心肌细胞中显示触发活性的心肌细胞百分比。
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