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.2015年3月;14(3):681-91.
doi:10.1158/1535-7163.MCT-14-0715。 Epub 2014年12月31日。

一种新的治疗策略来拯救蛋白水解灭活的癌症治疗抗体的免疫效应功能

附属公司

一种新的治疗策略来拯救蛋白水解灭活的癌症治疗抗体的免疫效应功能

范学军等。 摩尔癌症治疗. 2015年3月.

摘要

对抗癌抗体免疫治疗的原发性和获得性耐药性带来了重大的临床挑战。在这里,我们证明了癌症靶向抗体的蛋白水解失活是癌症免疫逃避的一个未被认可的因素,这一发现为治疗干预提供了新的机会。IgG1铰链中的单肽键断裂会由于Fc区域的结构错位而损害癌细胞的杀伤。在体外,铰链叶曲妥珠单抗逐渐积聚在HER2表达的癌细胞株表面,当细胞被设计为表达高效的细菌IgG降解蛋白酶(IdeS)时,其速度大大加快。与癌症相关基质金属蛋白酶(MMP)类似,IdeS暴露了一个铰链新表位,我们开发了一种抗体mAb2095-2,专门针对该表位。在体外研究中,mAb2095-2恢复了失去的抗体依赖性细胞介导的细胞结合单抗曲妥珠单抗(scIgG-T)的细胞毒性功能。在体内,mAb2095-2在异种移植瘤模型中挽救了受损的Fc依赖性scIgG-T肿瘤抑制活性,并恢复了免疫效应细胞向肿瘤微环境的募集。更重要的是,在人类肿瘤细胞分泌IdeS的小鼠肿瘤模型中,抗Fc-工程蛋白酶的mAb2095-2版本挽救了曲妥珠单抗的抗肿瘤效果,而在同一模型中,仅曲妥珠单抗的抗瘤活性显著降低。一贯地,一种Fc-工程蛋白酶耐药型曲妥珠单抗也大大提高了异种移植瘤模型中的抗肿瘤疗效。综上所述,这些发现指出了一种新的癌症治疗策略,可以通过Fc工程单克隆抗体对抗铰链新表位来挽救抗体效应器功能的蛋白水解损伤,并克服癌症对抗体免疫的逃避。

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