Terminal epidermal differentiation is regulated by the interaction of Fra-2/AP-1 with Ezh2 and ERK1/2

doi:10.1101/gad.249748.114

.2015年1月15日；29(2):144-56.

doi:10.1101/gad.249748.114。 Epub 2014年12月29日。

终末表皮分化受Fra-2/AP-1与Ezh2和ERK1/2的相互作用调节

斯蒂芬妮·沃尔姆¹, 张继生², 胡安·吉尼亚·维尼格拉¹, 费尔南多·加西亚^三, 哈维尔·穆尼奥斯^三, 拉蒂法·巴基里¹, 埃琳娜·埃日科娃⁴, 欧文·F·瓦格纳⁵

附属公司

¹BBVA基金会-CNIO癌症细胞生物学项目，西班牙国家癌症研究中心（CNIO），马德里E28029，西班牙；
²青岛大学附属医院医学研究中心，山东省青岛市，266500；
^三西班牙国家癌症研究中心蛋白质组学部，马德里E28029，西班牙；
⁴发育与再生生物学，美国纽约州纽约市西奈山医学院黑家族干细胞研究所，邮编：10029。
⁵BBVA基金会-CNIO癌症细胞生物学项目，西班牙国家癌症研究中心（CNIO），马德里E28029，西班牙；ewagner@cnio.es。

PMID： 25547114
预防性维修识别码：项目经理4298134
内政部： 10.1101/gad.249748.114

终末表皮分化受Fra-2/AP-1与Ezh2和ERK1/2的相互作用调节

斯蒂芬妮·沃尔姆等。基因开发. 2015.

.2015年1月15日；29(2):144-56.

doi:10.1101/gad.249748.114。 Epub 2014年12月29日。

作者

附属公司

¹BBVA基金会-CNIO癌症细胞生物学项目，西班牙国家癌症研究中心（CNIO），马德里E28029，西班牙；
²青岛大学附属医院医学研究中心，山东省青岛市，266500；
^三西班牙国家癌症研究中心蛋白质组学部，马德里E28029，西班牙；
⁴发育与再生生物学，美国纽约州纽约市西奈山医学院黑家族干细胞研究所，邮编：10029。
⁵BBVA基金会-CNIO癌症细胞生物学项目，西班牙国家癌症研究中心（CNIO），马德里E28029，西班牙；ewagner@cnio.es。

PMID： 25547114
预防性维修识别码：项目经理4298134
内政部： 10.1101/gad.249748.114

摘要

表皮分化改变是影响25%以上人口的多种皮肤病的特征。在此，我们确定Fra-2/AP-1是终末表皮分化的关键调节因子。Fra-2的上皮限制性异位表达诱导位于表皮分化复合体（EDC）内的表皮分化基因的表达。此外，在乳头状瘤-蛋白背景下，通过Fra-2的表达，观察到早熟角质形成细胞分化导致肿瘤负担减轻。重要的是，由于分化基因表达减少，基底上角质形成细胞中Fra-2的缺失足以导致皮肤屏障缺陷。在机械上，Fra-2结合并转录调节EDC基因启动子，这些启动子被转录阻遏物Ezh2共同占据。Fra-2在未分化的角质形成细胞中保持转录活性，在Lys104上发现其单甲基化和二甲基化，并与Ezh2相互作用。角质形成细胞分化后，ERK1/2在Ser320和Thr322上磷酸化Fra-2的C末端，导致转录激活。因此，Fra-2对表皮分化的诱导受一种双重机制控制，包括Ezh2依赖的甲基化和ERK1/2依赖的磷酸化激活。

关键词：ERK1/2；Ezh2/PRC2；Fra-2/AP-1；表皮分化复合体；非组蛋白底物。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Fra-2诱导终末表皮分化。(A类)*第2帧*Ca期间的mRNA表达²⁺-体外诱导mKC分化。*第1页*和*飞行高度（Flg）*指示早期和晚期表皮分化标记的诱导。n个= 3; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±标准偏差（SD）。(B类)Ca期间Fra-2蛋白的表达²⁺-诱导体外mKC分化。ΔNp63的缺失表明分化的诱导。n个= 4. (C类)*第2帧*从新生幼崽中分离的基础（α6整合素高）和分化（α6整合素低）mKCs的mRNA表达。*第1页*和*飞行高度（Flg）*指示早期和晚期表皮分化标记的诱导。n个= 3; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(D类)E17.5处野生型皮肤的Fra-2 IF。n个= 6; 放大40倍。(E类)EDC基因的差异表达*飞行高度（Flg）*,洛尔,*Tchhl1型*,*Lce1k公司*、和*第2帧*外源性表达突变体在表皮样品中的表达*第2帧*(*第2帧*^{Ep-设置关闭})与E17.5的对照窝友相比。n个=每个基因型6个；(*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(F类)基底细胞标记表达（K5，绿色）和晚期分化标记表达（Lor，红色，顶部面板；Flg，红色，底部面板）英寸*有限公司*和*第2帧*^{Ep-设置关闭}E17.5处的皮肤。n个=每个基因型6个；放大40倍。白色条表示分化表皮层的厚度，如补充图S1C所示。(*G公司*)EDC基因差异表达和*第2帧*初级表达*第2帧*^{Ep-设置关闭}在基础条件和钙水平下，mKCs与对照mKCs的比较²⁺体外处理24小时。n个= 3; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(*H（H）*)宏观外观*紧急求救信号*⁺和*第2帧*^{Ep-设置关闭} *紧急求救信号*⁺5周龄时出现乳头状瘤。n个=每个基因型6个。(我)分析*紧急求救信号*⁺和*第2帧*^{Ep-设置关闭} *紧急求救信号*⁺乳头状瘤。健康与环境(顶部面板）、基底细胞标记表达（K5，绿色）和晚期分化标记表达（Lor，红色，*中间的*面板；Flg，红色，底部面板）英寸*紧急求救信号*⁺和*第二框架*^{Ep-设置关闭} *紧急求救信号*⁺5周龄时出现乳头状瘤。放大20倍。这个插入图中显示了40倍的放大倍数。补充图S1D中量化了Lor和Flg平均荧光强度。n个=每个基因型6个。

**图2。**
Fra-2/AP-1是表皮分化调节EDC基因所必需的。(A类)H&E和Fra-2 IF有限公司（第2帧^{飞行/飞行}),*第2帧*^Δsb（第2帧^{飞行/飞行}; FoxN1 Cre公司^+/T型)、和*第2帧*^Δep（第2帧^{飞行/飞行}; K5 Cre公司^+/T型)胚胎在E17.5。n个=每个基因型6个；放大40倍。(B类)甲苯胺蓝染料渗透试验*有限公司*,*第2帧*^Δsb、和*第2帧*^Δep胚胎在E17.5。n个=每个基因型6个。(C类)增殖/基底细胞标记物表达（Ki67，绿色，顶部面板；K5，绿色，底部面板）和晚期分化标记表达（Lor，red，顶部面板；Flg，红色，底部面板）英寸*有限公司*,*第2帧*^Δsb、和*第2帧*^Δep胚胎在E17.5。n个=每个基因型6个；放大40倍。(D类)EDC基因的差异表达*第2帧*^Δsb和*第2帧*^Δep胚胎与E17.5的对照窝卵进行比较。n个=每个基因型4个；(*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(E类)野生型mKC分化过程中EDC启动子处Fra-2的ChIP分析（0–72 h Ca²⁺).n个= 5; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD。

**图3。**
Fra-2和Ezh2协同调节表皮分化基因并相互作用。(A类–D类)Ezh2的ChIP分析(A类)，苏西12(B类)，H3K27me3(C类)，和阴性对照IgG(D类)mKC分化期间（0–72 h Ca²⁺).n个= 3; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(E类)Ezh2的Co-IP和基础mKCs中Ezh2和Fra-2的Western blot分析。n个= 5. （TCL）总细胞裂解物。(F类)mKC分化期间Fra-2的Co-IP（0-48 h Ca²⁺)以及Fra-2、Ezh2和甲基化赖氨酸（甲基K）的Western blot分析。n个= 5. (*G公司*)基底mKCs中GSK126和EPZ6438抑制Ezh2后甲基K的免疫沉淀和Fra-2的Western blot。n个= 3.

**图4。**
Lys104甲基化改变了Fra-2转录活性。(A类)通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析确定的Fra-2的序列覆盖率，其中红色残基代表确定的肽。(B类)未修饰Fra-2 89–104肽的MS/MS谱（框入A类). 显示了Fra-2 89-104肽的质量误差、识别分数和后验误差概率（PEP）。(C类)Fra-2 89–104肽的MS/MS光谱，其中单甲基化明确指定为K104残基。显示了Fra-2 89–104肽的质量误差、识别分数和PEP。(D类)二甲基化明确归属于K104残基的Fra-2 89–104肽的MS/MS光谱。显示了Fra-2 89–104肽的质量误差、识别分数和PEP。(E类)慢病毒感染原代mKCs后Fra-2蛋白的表达*第2帧*野生型(*第2帧重量*)或*Fra-2 K104F*与空载体感染的细胞（pLVX）相比。n个= 3. (F类)差速器*第2帧*和表达原代mKCs的EDC基因表达*第2帧*野生型和*Fra-2 K104F*与空载体感染细胞相比。n个= 3.

**图5。**
在mKC分化时，Fra-2被ERK1/2磷酸化并稳定。(A类)E17.5野生型胚胎皮肤中的p-ERK1/2免疫组织化学。箭头指向基底上的表达，白色虚线表示基底膜。n个= 3. (B类)p-ERK1/2蛋白印迹显示体外mKC分化过程中ERK1/2活化（0–72 h Ca²⁺).n个= 3. (C类)mKC分化过程中Fra-2的免疫沉淀（0-48 h Ca²⁺)以及Fra-2和p-Fra-1/2的Western blot分析。n个= 3. (D类)钙离子上Fra-2的Western blot分析²⁺处理（48 h）和用FR180204抑制ERK1/2。n个= 3. (E类)Fra-2在Ca上的免疫沉淀²⁺用FR180204和Fra-2和p-Fra-1/2的Western blot处理（48 h）并抑制ERK1/2。n个= 3. (F类)钙离子上EDC基因的mRNA表达分析²⁺处理（48 h）和用FR180204抑制ERK1/2。n个= 3; (*)*P（P）*< 0.05; bar表示平均值±SD(*G公司*)慢病毒感染原代mKCs后Fra-2蛋白的表达*第2帧*野生型(*第2帧* 重量)或C末端磷酸受体位点缺失的突变型Fra-2(*Fra-2 S320A/T322A*)与空载体感染细胞相比。n个= 3. (*H（H）*)原代mKCs表达的差异Fra-2和EDC基因表达*第2帧*野生型或*Fra-2 S320A/T322A*与空载体感染细胞相比。n个= 3. (我)Fra-2、Ezh2和ERK1/2调控EDC基因的示意模型：在基底细胞中，甲基化Fra-2（Fra-2-Me）结合在EDC基因启动子的TPA-反应元件（TRE）上，并与Ezh2相互作用，阻止EDC基因表达。mKC分化后，Fra-2被ERK1/2磷酸化（Fra-2-P）并失去甲基化，EDC启动子TSS处Ezh2蛋白水平和H3K27甲基化降低，共同诱导EDC基因表达。

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