Evaluation of the "steal" phenomenon on the efficacy of hypoxia activated prodrug TH-302 in pancreatic cancer

doi:10.1371/journal.pone.0113586

.2014年12月22日；9（12）：e113586。

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缺氧激活前体药物TH-302治疗胰腺癌的“偷窃”现象评价

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¹美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢部，邮编：33612；美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学癌症生物学博士项目，邮编：33612。
²美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢部，邮编：33612。
^三Threshold Pharmaceuticals，美国加利福尼亚州南旧金山，邮编94080。
⁴美国亚利桑那州图森市亚利桑那大学医学院血液学/肿瘤科亚利桑那癌症中心，邮编85724。
⁵美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢部，邮编：33612；美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所放射科，邮编33612。

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缺氧激活前体药物TH-302治疗胰腺癌的“偷窃”现象评价

凯特·M·贝利等。公共科学图书馆一号. 2014.

.2014年12月22日；9（12）：e113586。

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¹美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢系，邮编33612；美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学癌症生物学博士项目，邮编：33612。
²美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢部，邮编：33612。
^三Threshold Pharmaceuticals，美国加利福尼亚州南旧金山，邮编94080。
⁴美国亚利桑那州图森市亚利桑纳大学医学院血液学/肿瘤学科亚利桑那州癌症中心，邮编：85724。
⁵美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所癌症成像和代谢部，邮编：33612；美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所放射科，邮编33612。

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摘要

胰腺导管腺癌是促结缔组织增生性和缺氧性的，两者都与预后不良有关。低氧活化前药（HAP）在低氧环境中被特异性激活，以释放细胞毒性或细胞抑制效应物。TH-302是一种HAP，目前正在胰腺癌III期临床试验中进行评估。通过动物模型，我们发现使用血管扩张剂肼屈嗪可以加剧肿瘤缺氧，从而提高TH-302的疗效。肼屈嗪通过“偷窃”现象减少肿瘤血流量，在这种现象中，无张力的未成熟肿瘤血管无法与正常血管协调扩张。我们发现，MIA-PaCa-2肿瘤对肼屈嗪表现出“偷窃”效应，导致肿瘤血流量减少，随后肿瘤pH值降低。CD31和平滑肌肌动蛋白（SMA）免疫组织化学染色检测，在SU.86.86肿瘤血管成熟的肿瘤中未观察到这种作用。联合使用肼屈嗪和TH-302治疗18天后，MIA-PaCa-2肿瘤体积增长减少。这些研究支持TH-302与暂时增加肿瘤缺氧的血管扩张剂的联合作用机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者阅读了该杂志的政策，本手稿的作者有以下竞争利益：Charles P.Hart是Threshold Pharmaceuticals的员工。这不会改变作者对PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

**图1。pH电极结果表明，MIA-PaCa-2肿瘤对肼屈嗪表现出“偷窃”效应。**
皮下携带SU.86.86（n）的小鼠 = 7），Hs766t（n = 3）或MIA PaCa-2（n = 4）对侧翼肿瘤进行麻醉，并测量肿瘤pH值。将参比电极插入小鼠皮肤下非肿瘤部位，同时将pH电极插入每个肿瘤中心1.3 cm。在每个时间点进行两次测量并取平均值。在初始pH值测量后，通过ip注射给小鼠服用10 mg/kg肼屈嗪。治疗后3小时测量肿瘤pH值。报告的数据代表了每个队列中的平均最大变化、每个队列的平均pH值变化以及每个队列中单个动物的最大pH值变化。数据报告为pH值±SEM的平均变化**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.007.

**图2。肼屈嗪治疗可在15分钟内减少肿瘤血流量。**
通过多普勒超声分析携带MIA-PaCa-2肿瘤的小鼠以量化肿瘤血流。A）*左侧面板：*治疗前使用彩色多普勒成像对肿瘤进行扫描，以确定主要肿瘤血管。红色代表流经肿瘤血管的血流。白色箭头标记选择用于分析的血管系统。*右侧面板：*服用肼屈嗪后，每隔5分钟使用脉冲波（PW）多普勒，持续30分钟，以量化肿瘤血管的血流。显示肼嗪治疗后肿瘤血流量减少的代表性图表。B） MIA-PaCa-2皮下肿瘤（n = 4）肼屈嗪治疗后。数据以平均速度（mm/sec）±SEM.C的形式报告。Mia PaCa-2原位胰腺肿瘤中肿瘤血流变化的量化（n = 3）肼屈嗪治疗后。数据以平均速度（mm/sec）±SEM报告。D）在皮下Mia-PaCa-2肿瘤（N = 5). 随着时间的推移，在肿瘤内的单个部位收集测量值。完整的实验细节可以在方法部分找到。数据以pO2（mmHg）表示。T处的箭头 = 10分钟指定静脉注射肼屈嗪。

**图3。MIA PaCa-2肿瘤缺乏色调成熟的血管。**
将Hs766t、MIA-PaCa-2和SU.86.86肿瘤固定并包埋在石蜡中，为肿瘤血管标记物、CD31和SMA的IHC染色做准备。A） CD31和SMA染色的肿瘤代表性图像。比例尺代表100µm。B）CD31和C）SMA染色在肿瘤整个区域的阳性像素分析。数据表示为%阳性[（正像素/总像素）×100]±SEM**P（P）*<0.05; ***P（P）*<0.005.

**图4。MIA-PaCa-2肿瘤对TH-302中度敏感，而肼屈嗪的作用稍有增强。**
皮下携带Hs766t（n = 每队列9人），SU.86.86（n = 或MIA-PaCa-2（每个治疗队列括号中列出的数字）肿瘤配对为4个队列：盐水对照组（n = 10）仅TH-302（n = 9），单独的肼嗪（n = 7）和TH-302+肼屈嗪（n = 7). 在联合治疗队列中，在服用肼屈嗪（10mg/kg ip）30分钟后服用TH-302（50 mg/kg ip）。A） Hs766t肿瘤体积和B）Kaplan-Meier曲线，显示肿瘤体积达到1000mm的时间^三.C）SU.86.86肿瘤体积和D）Kaplan-Meier曲线，显示肿瘤体积达到1000mm之前的时间^三E）MIA-PaCa-2肿瘤体积和F）Kaplan-Meier曲线，显示肿瘤体积达到1000 mm之前的时间^三肿瘤体积表示为平均肿瘤体积±SEM。↑ = 给药剂量。

**图5。优化联合治疗剂量方案可提高TH-302对MIA-PaCa-2肿瘤的疗效。**
携带MIA-PaCa-2肿瘤的小鼠被配对为3个队列（n = 每队列10人）：TH-302单药治疗，TH-302在肼屈嗪治疗30分钟后，同时服用TH-302和肼屈啉。ip给药TH-302（50 mg/kg）和肼屈嗪（10 mg/kg），治疗包括2个周期，5个连续治疗，休息2天。A）MIA-PaCa-2肿瘤体积测量。B） Kaplan-Meier曲线显示MIA-PaCa-2肿瘤达到1000mm的时间^三肿瘤体积表示为平均肿瘤体积±SEM*第页<0.05; ↑ = 给药剂量。

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1. Mahadevan D，Von Hoff DD（2007），胰腺导管腺癌中的肿瘤-肿瘤相互作用。分子癌症疗法6:1186–1197。-公共医学
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1. Teicher BA（1994），缺氧与耐药性。癌症转移回顾13:139–168。-公共医学
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