Fetal iron deficiency induces chromatin remodeling at the Bdnf locus in adult rat hippocampus

doi:10.1152/ajpregu.00429.2014

.2015年2月15日；308（4）：R276-82。

doi:10.1152/ajpregu.00429.2014。 Epub 2014年12月17日。

胎儿缺铁诱导成年大鼠海马Bdnf位点染色质重塑

Phu V Tran公司¹, 布鲁斯·C·肯尼迪², Yu-Chin留置权^三, 丽贝卡·A·西蒙斯^三, 迈克尔·K·乔治夫⁴

附属公司

¹明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学儿科；明尼苏达大学神经行为发展中心，明尼阿波利斯；tranx271@umn.edu。
²明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学儿科；明尼苏达大学神经科学研究生项目，明尼阿波利斯；和。
^三宾夕法尼亚大学费城儿童医院，宾夕法尼亚州费城。
⁴明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学儿科；明尼苏达大学神经行为发展中心，明尼阿波利斯；明尼苏达大学神经科学研究生项目，明尼阿波利斯；和。

PMID： 25519736
预防性维修识别码：项目经理4329464
内政部： 10.1152/ajpregu.00429.2014年

胎儿缺铁诱导成年大鼠海马Bdnf位点染色质重塑

Phu V Tran公司等。美国生理学杂志Regul Integr Comp Physiol. 2015.

.2015年2月15日；308（4）：R276-82。

doi:10.1152/ajpregu.00429.2014。 Epub 2014年12月17日。

作者

Phu V Tran公司¹, 布鲁斯·肯尼迪², Yu-Chin留置权^三, 丽贝卡·A·西蒙斯^三, 迈克尔·乔治夫⁴

附属公司

¹明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏达大学儿科；明尼苏达大学神经行为发展中心，明尼阿波利斯；tranx271@umn.edu。
²明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学儿科；明尼苏达大学神经科学研究生项目，明尼阿波利斯；和。
^三宾夕法尼亚大学费城儿童医院，宾夕法尼亚州费城。
⁴明尼苏达州明尼阿波利斯市明尼苏打大学儿科；明尼苏达大学神经行为发展中心，明尼苏达州明尼阿波利斯市；明尼苏达大学神经科学研究生项目，明尼阿波利斯；和。

PMID： 25519736
预防性维修识别码：项目经理4329464
内政部： 10.1152/ajpregu.00429.2014年

摘要

胎儿和随后的出生后早期缺铁会导致认知和情感行为持续受损，尽管出生后铁会迅速补充。长期认知影响伴随着脑源性神经营养因子（BDNF）的持续下调，BDNF是海马在整个生命周期内可塑性的关键因素。这项研究确定了早期缺铁是否表观遗传学改变了Bdnf基因座，以及妊娠晚期补充饮食胆碱是否逆转了这些改变。在胎仔期缺铁（ID）的大鼠[出生后第65天（PND）]海马中的Bdnf-IV启动子处评估DNA甲基化和组蛋白修饰。通过从妊娠第2天（G）到PND7天为怀孕和哺乳期母鼠提供ID饮食（4 mg/kg Fe），诱导大鼠幼崽缺铁，然后用铁充足（IS）饮食（200mg/kg Fe）治疗缺铁。该范式导致PND15海马铁损失约60%，PND65完全恢复。为了补充胆碱，从G11到G18给怀孕大鼠喂食胆碱（5 g/kg）。DNA甲基化是通过亚硫酸氢盐处理的DNA的定量测序测定的，显示Bdnf-IV启动子处有一个小的改变。染色质免疫沉淀分析显示，在先前的ID大鼠中，HDAC1结合增加，同时RNA聚合酶II和USF1在Bdnf-IV启动子处的结合减少。这些变化与组蛋白甲基化改变有关。产前补充胆碱可逆转这些表观遗传修饰。总之，研究发现表观遗传修饰是解释胎儿和出生后早期缺铁后Bdnf长期抑制的潜在机制。

关键词：DNA甲基化；表观遗传学；海马；组蛋白甲基化；缺铁。

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数字

**图1。**
早期缺铁降低了BDNF的表达，并改变了*Bdnf公司*-PND65大鼠海马IV启动子。A类：减少*Bdnf公司-*与铁充足（IS）对照组相比，PND65原缺铁（FID）海马IV mRNA和BDNF蛋白水平。B类：大鼠示意图*Bdnf公司*具有多个非编码5′-外显子的位点。C类：选择的序列*Bdnf公司-*IV启动子（P4）显示CpG岛（粗体和斜体）、qPCR寡核苷酸（箭头）和确定的USF1结合位点（斜体和样式化字母）。D类：甲基化CpG的定量分析显示整体甲基化率较低，特别是在FID海马启动子P4内的两个CpG岛。数值表示为平均值±SD；n个=5或6/组**P（P）*<0.05和***P（P）*<0.01，使用未配对t吨-测试。

**图2。**
早期缺铁降低了组蛋白乙酰化和转录调节因子的结合*Bdnf公司*-PND65 FID海马中的IV启动子。ChIP分析显示HDAC1结合增加(A类)，组蛋白H4乙酰化减少(B类)，RNA聚合酶II结合减少(C类)和USF1(D类). 数值表示为平均值±SE；n个=4–8/组**P（P）*<0.05和***P（P）*<0.01，使用未配对t吨-测试。

**图3。**
早期铁缺乏改变组蛋白H3甲基化*Bdnf公司*-PND65海马IV启动子。ChIP分析显示K27me3和K4me1的富集度增加，而K4me3的富集度降低。数据通过10%的输入进行标准化，并校准为IS对照。数值表示为平均值±SE；n个=6-8/组**P（P）*< 0.05, ****P（P）*<0.001，使用未配对t吨-测试。

**图4。**
Western blot分析显示，在产前补充胆碱后，PND65 FID海马中的BDNF蛋白水平部分恢复。数值以平均值±SE表示；n个=4-6/组***P（P）*<0.01，使用未配对t吨-测试。

**图5。**
妊娠晚期补充胆碱可逆转早期缺铁诱导的表观遗传修饰*Bdnf公司*-IV启动子。K27me3富集的ChIP分析(A类)，HDAC1绑定(B类)，K4me3富集(C类)和USF1绑定(D类)显示ID诱导的持续变化，补充胆碱后恢复。数值表示为平均值±SE；n个=6-8/组**P（P）*<0.05，以及****P（P）*<0.001，使用未配对t吨-测试。

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1. Beard J、Erikson KM、Jones BC。新生儿缺铁会导致大鼠多巴胺功能发生不可逆变化。《营养学杂志》133:1174–11792003年。-公共医学
1. Blegen MB、Kennedy BC、Thibert KA、Gewirtz JC、Tran PV、Georgieff MK。胎儿-新生儿缺铁对海马BDNF信号的多代影响。生理学报告1:e000962013。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Brunette KE，Tran PV，Wobken JD，Carlson ES，Georgieff MK。妊娠期和新生儿缺铁会改变成年大鼠海马CA1锥体神经元的顶端树突结构。《神经科学发展》32:238–2482010。-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Aid T、Kazantseva A、Piirsoo M、Palm K、Timmusk T。重新研究小鼠和大鼠BDNF基因结构和表达。神经科学研究杂志85:525–5352007。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Aid T、Kazantseva A、Piirsoo M、Palm K、Timmusk T。重新研究小鼠和大鼠BDNF基因结构和表达。神经科学研究杂志85:525–5352007。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Barski A，Cuddapah S，Cui K，Roh TY，Schones DE，Wang Z，Wei G，Chepelev I，Zhao K.人类基因组中组蛋白甲基化的高分辨率分析。手机129:823–8372007。-公共医学

[4] Barski A，Cuddapah S，Cui K，Roh TY，Schones DE，Wang Z，Wei G，Chepelev I，Zhao K.人类基因组中组蛋白甲基化的高分辨率分析。手机129:823–8372007。-公共医学

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[8] Blegen MB、Kennedy BC、Thibert KA、Gewirtz JC、Tran PV、Georgieff MK。胎儿-新生儿缺铁对海马BDNF信号的多代影响。生理学报告1:e000962013。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Brunette KE，Tran PV，Wobken JD，Carlson ES，Georgieff MK。妊娠期和新生儿缺铁会改变成年大鼠海马CA1锥体神经元的顶端树突结构。《神经科学发展》32:238–2482010。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Brunette KE，Tran PV，Wobken JD，Carlson ES，Georgieff MK。妊娠期和新生儿缺铁会改变成年大鼠海马CA1锥体神经元的顶端树突结构。《神经科学发展》32:238–2482010。-项目管理咨询公司-公共医学

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