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.1989年9月；36(3):430-6.

喹喔啉和犬尿氨酸作为N-甲基-D-天冬氨酸受体甘氨酸位点拮抗剂的选择性

西北克莱克纳 1, R丁格勒丁
附属公司
  • PMID： 2550776

喹喔啉和犬尿氨酸作为N-甲基-D-天冬氨酸受体甘氨酸位点拮抗剂的选择性

西北克莱克纳等。 分子药理学. 1989年9月.

摘要

用注射大鼠脑mRNA的非洲爪蟾卵母细胞鉴定并表征甘氨酸位点拮抗剂化合物对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和奎斯夸酯/红藻氨酸受体的作用。在-60 mV电压下对卵母细胞进行电压捕获，在与激动剂和拮抗剂灌注后，在平衡状态下测量内向电流。施用7-氯氰尿酸（7-Cl-Kyn）或6,7-二氯-3-羟基-2-喹喔啉羧酸（6,7-diCl-HQC），每种浓度均为15μM，使甘氨酸浓度响应曲线向右平行移动。Schild分析表明6,7-diCl-HQC的KB为300 nM，7-Cl-Kyn的KB为350 nM。每种情况下的Schild图斜率为1.01-1.02，表明这两种化合物都是竞争性甘氨酸拮抗剂。这两种化合物还阻断了介导红藻氨酸诱导的内向电流的受体。6,7-diCl-HQC的Schild分析（KB=3.0 microM，斜率=0.98）表明红藻氨酸电流具有竞争性拮抗作用，但其效力比甘氨酸部位低10倍。7-Cl-Kyn拮抗了kainate-evoked电流（KB=14.1 microM），但Schild回归斜率小于1（0.72+/-0.11；p小于0.05）。因此，7-Cl-kyn在甘氨酸部位的效力约为介导红藻氨酸电流的受体的40倍，但在后者可能并不完全竞争。这些拮抗剂中Cl基团的缺失大大降低了甘氨酸和红藻氨酸位点的活性。6,7-二硝基和6-氰基-7-硝基喹喔啉二酮都是比甘氨酸更有效的红藻氨酸拮抗剂，但在6位，尤其是6位和7位的Cl取代增加了甘氨酸位点的效力。这些结果表明，NMDA受体的甘氨酸协同子位点和奎斯夸酯/红藻氨酸受体的激动剂结合位点具有一些结构相似性。喹喔啉和犬尿氨酸的卤化衍生物应该有助于评估甘氨酸位点在NMDA受体介导的突触传递中的功能。在这方面，我们发现7-Cl-kyn（5和15 microM）选择性地减弱了经零Mg介质灌注的海马脑片CA1区NMDA受体介导的痫样发作，而没有降低主要群体峰的振幅。300微米D-丝氨酸可以克服这个障碍，但它本身并不影响破裂。这些结果共同表明，甘氨酸位点在成年大鼠海马NMDA受体介导的癫痫样发作中起作用。

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