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.2015年4月；11(4):2449-58.
doi:10.3892/mmr.20143.082。 Epub 2014年12月11日。

血小板通过血管生成依赖性机制与异种移植瘤生长和卵巢癌的临床恶性肿瘤相关

雷远（Lei Yuan） 1, 刘西施 1
附属公司

血小板通过血管生成依赖性机制与异种移植瘤生长和卵巢癌的临床恶性肿瘤相关

雷远（Lei Yuan）等。 分子医学代表. 2015年4月.

摘要

众所周知，血小板促进肿瘤转移，血小板增多与卵巢癌的不良预后有关。然而，血小板在原发性肿瘤生长中的作用仍有待阐明。本研究表明，血小板、内皮粘附和血管生成中各种标记物的表达水平，包括血小板糖蛋白IIb（CD41）、血小板内皮细胞粘附分子1（CD31）、血管内皮生长因子（VEGF）、赖氨酰氧化酶、，与交界性囊腺瘤和囊腺瘤患者相比，恶性肿瘤患者中黏着斑激酶和乳腺癌抗雌激素抵抗1的表达水平较高。此外，在恶性标本中发现内皮标记物CD31和VEGF与血小板标记物CD41共定位。由于用人卵巢癌细胞（SKOV3）移植的小鼠在用凝血酶或血小板生成素（TPO）治疗时肿瘤体积增大，生存率降低，血小板似乎促进了原发性肿瘤的生长。使用抗体耗尽血小板或用水蛭素预处理癌细胞可显著降低移植瘤的生长。血小板有助于晚期而非早期肿瘤增殖，因为肿瘤移植前1天和移植后11天用血小板耗竭抗体治疗的小鼠肿瘤体积相同。相比之下，早期注射TPO组的肿瘤大小与晚期注射TPO的组相比显著增加。这些发现表明血小板和血管生成之间的相互作用可能有助于卵巢癌的生长。因此，血小板及其相关的信号分子和粘附分子可能是卵巢癌的潜在治疗靶点。

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数字

图1
图1
（A） 与良性标本相比，恶性组织型（SCC、MC和CCC）的D-二聚体（纤维蛋白生成标志物）水平较高，凝血酶凝结时间较短。对140例SC、BSC、SCC、MC、BMC、MCC、CCC患者临床标本的凝血指标进行分析。临床类别之间未观察到年龄差异（平均值=46.1，标准偏差=17.8）。条形表示最大值和最小值，开圆表示异常值。浆液性囊腺瘤；BSC，交界性浆液性囊腺瘤；SCC，浆液性囊腺癌；MC，粘液性囊腺瘤；BMC，交界性粘液性囊腺瘤；MCC，粘液囊腺癌；CCC，透明细胞癌。
图2
图2
CD41、BCAR1、LOX、FAK、VEGF和CD31（MVD）在不同组织型中表达水平的差异。（A） CD41；（B） BCAR1；（C） LOX；（D） FAK（传真）；不同组织型组间的（E VEGF和（F）MVD染色。对140例SC、BSC、SCC、MC、BMC、MCC和CCC患者的临床标本进行免疫组织化学标记物分析。临床类别之间未观察到年龄差异（平均值=46.1，标准偏差=17.8）。条形表示最小值和最大值，开圆圈表示异常值。浆液性囊腺瘤；BSC，交界性浆液性囊腺瘤；SCC，浆液性囊腺癌；MC，粘液性囊腺瘤；BMC，交界性粘液性囊腺瘤；MCC，粘液囊腺癌；CCC，透明细胞癌；赖氨酰氧化酶；FAK，粘着斑激酶；血管内皮生长因子；MVD，微血管密度。
图3
图3
癌、交界性囊腺瘤或囊腺瘤组CD41、BCAR1、LOX、FAK、VEGF和MVD的表达水平。（A） 不同组织型组间CD41、（B）BCAR1、（C）LOX、（D）FAK、（E）VEGF和（F）MVD染色。组织类型重新分组为囊腺瘤、交界性和癌。条形表示最小值和最大值，开圆圈表示异常值。CD41、血小板糖蛋白Ⅱb；BCAR1，乳腺癌抗雌激素抵抗1；赖氨酰氧化酶；FAK，粘着斑激酶；血管内皮生长因子；MVD，微血管密度。
图4
图4
人类卵巢粘液性囊腺癌中血小板标志物CD41（绿色）与（A）CD31（红色）或（B）VEGF（红色）的结直肠化。在用异硫氰酸荧光素和罗丹明结合的二级抗体染色之前，用抗CD41、CD31和VEFG抗体孵育组织（4μm）。细胞核用二氨基苯吲哚（蓝色）染色。样品通过荧光显微镜（放大400倍）进行分析。血小板糖蛋白Ⅱb；；CD31，血小板内皮细胞粘附分子1；血管内皮生长因子。
图5
图5
血小板对肿瘤体积增长的影响。裸鼠皮下接种SKOV3肿瘤细胞，按治疗类型分组：非免疫组（每5天注射2μg/g对照大鼠IgG血小板非免疫抗体）；耗竭组（每5天注射2μg/g血小板耗竭大鼠抗鼠GPIb IgG抗体）；输注组（每5天将两只供体小鼠的血小板输注到一个受体中）；TPO组（皮下注射50U/只/天TPO，持续7天）；凝血酶组（皮下移植前进行凝血酶治疗）；水蛭素组（皮下移植前给予水蛭素治疗）和对照组（肿瘤皮下移植未经任何治疗）。肿瘤体积（mm三)在第（A）7、（B）12、（C）17、（D）22、（E）27和（F）32天记录。条形表示最小值和最大值，开圆圈表示异常值。非免疫组；Infn，输液组；Dplt，耗竭组；Hrdn，水蛭素组；Thmb、凝血酶组；TPO，血小板生成素。
图6
图6
血小板对小鼠存活率的影响。裸鼠皮下接种SKOV3肿瘤细胞，并按不同处理分组。非免疫组（每5天注射2μg/g对照大鼠IgG血小板非免疫抗体）；耗竭组（每5天注射2μg/g血小板耗竭大鼠抗鼠GPIb IgG抗体）；输注组（每5天将两只供体小鼠的血小板输注到一个受体中）；TPO组（皮下注射50U/只/天TPO，持续7天）；凝血酶组（皮下移植前进行凝血酶治疗）；水蛭素组（皮下移植前给予水蛭素治疗）和对照组（肿瘤皮下移植未经任何治疗）。在第7、12、17、22、27、32和37天记录小鼠存活的比例。TPO，血栓形成素；Ig，免疫球蛋白
图7
图7
E-PD和L-PD（大鼠抗鼠GPIb IgG抗体，2μg/g）：E-非免疫和L-非免疫（对照大鼠IgG，2μg/kg）以及E-TPO和L-TPO对（A）肿瘤体积（πab2/6，mm）的影响三)和（B）肿瘤净重（g）。每组n=8。条形表示最小值和最大值，开圆圈表示异常值。非免疫、非免疫抗体注射；血小板耗竭；TPO，血栓素，E-，早期；L-，迟到；Ig，免疫球蛋白。
图8
图8
E-PD和L-PD以及E-TPO和L-TPO治疗对肿瘤组织中CD41和CD31共定位的影响。使用荧光显微镜在400倍放大下拍摄图像。蓝色，二氨基苯基吲哚；绿色，CD41和红色，CD31。非免疫、非免疫抗体注射；血小板耗竭；TPO，血小板生成素；E-，早期；L-，迟到；CD41、血小板糖蛋白IIb CD31、血小板内皮细胞粘附分子1。
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