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.2014年11月21:4:7144。
doi:10.1038/srep07144。

衰老扰乱细胞亚群动态并削弱间充质干细胞的功能

附属公司

衰老扰乱细胞亚群动态并削弱间充质干细胞的功能

多米尼克·达舍尔等。 科学代表. .

摘要

高龄与血管发病风险增加有关,部分原因是新血管形成障碍。骨髓间充质干细胞(MSCs)在新生血管形成中发挥着重要作用,老年患者中也发现了这些细胞的缺陷。在这里,我们利用单细胞转录分析来确定年龄对MSC种群动态的影响。我们确定了以血管前转录谱为特征的MSCs亚群的年龄相关性耗竭。支持这一发现,我们证明老年MSC在体内外支持血管网络形成的能力也显著受损。最后,老年MSC无法挽救皮肤伤口愈合中的年龄相关性损伤。综上所述,这些数据表明,MSC种群动态中与年龄相关的变化导致衰老祖细胞的治疗潜力受损。这些发现对治疗性细胞来源决策(自体与异基因)具有重要意义,并表明了改善老年MSC功能的必要性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

是的,存在潜在的竞争利益。D.D.、R.C.R.和G.C.G.被列在专利“使用新型毛细管驱动封装技术将干细胞高效输送到生物材料中”中,G.C.G被列在斯坦福大学专利“组织工程用智能生物降解普鲁兰再生基质”中。M.J.、E.A.、Z.N.M.、A.J.W.、M.G.P.、R.K.、M.S.H.、G.G.W.、D.A.、S.K.和A.J.B.与本文讨论的主题或材料中存在财务利益或财务冲突的任何组织或实体没有潜在的利益冲突、从属关系或财务牵连。

数字

图1
图1。ASC表型的年龄评估。
(A) 流式细胞术分析测定年轻和老年小鼠SVF内CD45-细胞(顶行)和ASCs(CD45-/31-/34+细胞;底行)的百分比。(B) 年轻和老年SVF中CD45-/31-/34+ASC的定量显示,样本间ASC频率无显著差异。(C,D)活/死和MTT增殖试验显示,年轻和老年ASC的生存能力或增殖没有显著差异在体外水凝胶播种。
图2
图2。年轻和老年ASC的单细胞转录分析。
(A) 来自年轻(左)和老年(右)小鼠的细胞的分层聚类。基因表达表现为从色阶中位数到蓝色(低表达,中位数以下32倍)的倍数变化。(B) Whisker图显示了所有年轻和老年ASC中每个基因的原始qPCR周期阈值。单个点代表单个基因/细胞qPCR反应,周期阈值增加对应于mRNA含量减少。对于在40个qPCR周期内未能达到可检测扩增水平的所有反应,指定40个周期阈值。(C) 与细胞干和血管生成有关的选定基因的中位中心高斯拟合曲线显示年轻细胞和老年细胞之间的差异表达谱。非参数双样本Kolmogorov-Smirnov分析证实了抗氧化酶Sod-2在老年人与年轻人ASC中的差异表达(p<0.01)。每个面板的左栏表示每组中未能扩增的qPCR反应的分数。(D,E)根据所有71个基因的表达模式对年轻和老年细胞进行分区聚类(k=2)。(F) 饼图表示组成每个簇的ASC的分数(年轻[红色],老年[绿色]),下面列出了选定的簇1定义基因。
图3
图3。血管前ASC亚群的通路分析。
(A) 在图2C-D中包含簇1的细胞中,其表达显著增加的基因富集了典型路径。(B) 得分最高的创新途径分析(IPA)-基于在簇1细胞中显著增加的基因构建的转录组网络。这些重要的“种子”基因被涂成红色,以区别于网络中剩余的“推断”实体。
图4
图4。ASC新生血管潜能分析。
(A) 小鼠脂肪垫的转录谱显示功能失调就地老化样本中的信号。(B–C)RT-PCR和ELISA量化年轻人和老年人ASCs中选定的血管生成和抗氧化基因的相对表达在体外(D)缺氧条件下ASC和HUVEC的Matrigel共培养在体外.(E)体内在第12天采集的老年和年轻ASC依赖的基质凝胶塞进行内皮细胞标记CD31染色。比例尺=25微米**表示p≤0.01;*表示p≤0.05。
图5
图5。应用年轻但未衰老的ASC可促进切除伤口愈合。
(A,B)用老年和年轻ASC治疗的人性化小鼠切除伤口的外观和面积测量。与使用老化ASC或无细胞治疗的伤口相比,使用年轻ASC可从第六天起加速伤口愈合。(C) 与使用老化ASC或无细胞治疗的伤口相比,使用年轻ASC可加快伤口闭合时间。*表示p≤0.05。
图6
图6。ASC治疗后伤口蛋白表达和血管的免疫组织化学评估。
(A,B)第四天伤口的代表性图像和量化显示,与年轻ASC相比,老年ASC治疗的伤口中抗氧化酶SOD-3和血管生成细胞因子VEGF的水平显著降低。(C) 闭合伤口的内皮细胞标记物CD31的免疫组织化学染色显示,与老年ASC和无细胞对照组相比,使用年轻ASC治疗的伤口的血管密度显著增加。比例尺=25微米**表示p≤0.01;*表示p≤0.05。

类似文章

引用人

工具书类

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