SOX4 inhibits GBM cell growth and induces G0/G1 cell cycle arrest through Akt-p53 axis

doi:10.1186/s12883-014-0207-y

.2014年11月1日：14:207。

doi:10.1186/s12883-014-0207-y。

SOX4通过Akt-p53轴抑制GBM细胞生长并诱导G0/G1细胞周期阻滞

张静（音译）^1 2, 华为Jiang^三 4, 邵娇芳⁵, 毛瑞芳⁶, 刘杰（音译）⁷, 马英英⁸, 薛凤芳⁹, 赵娜¹⁰, 舒正¹¹, 林彪阳^12 13 14

附属机构

¹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。jingzh1985@gmail.com。
²浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。jingzh1985@gmail.com。
^三浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。jianghuawei411@163.com。
⁴浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。jianghuawei411@163.com。
⁵南京医科大学基础医学院生物信息学系，中国江苏省南京市。dreambetter@gmail.com。
⁶浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。daianna-861103@163.com。
⁷浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。liujie_1914@163.com。
⁸浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。mychch@126.com。
⁹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。xffangnj@gmail.com。
¹⁰浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。椰子.206@gmail.com。
¹¹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。zhengshu@zju.edu.cn。
¹²浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。Biaoylin@gmail.com。
¹³浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。Biaoylin@gmail.com。
¹⁴华盛顿大学泌尿系，西雅图，华盛顿州，98195，美国。Biaoylin@gmail.com。

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SOX4通过Akt-p53轴抑制GBM细胞生长并诱导G0/G1细胞周期阻滞

张静（音译）等。 BMC神经. 2014.

.2014年11月1日：14:207。

doi:10.1186/s12883-014-0207-y。

作者

张静（音译）^1 2, 华为Jiang^三 4, 焦房烧⁵, 毛瑞芳⁶, 刘杰（音译）⁷, 马英英⁸, 薛凤芳⁹, 赵娜¹⁰, 舒正¹¹, 林彪阳^12 13 14

附属机构

¹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。jingzh1985@gmail.com。
²浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。jingzh1985@gmail.com。
^三浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。jianghuawei411@163.com。
⁴浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。jianghuawei411@163.com。
⁵南京医科大学基础医学院生物信息学系，江苏省南京市。dreambetter@gmail.com。
⁶浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。daianna-861103@163.com。
⁷浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。liujie_1914@163.com。
⁸浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。mychch@126.com。
⁹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。xffangnj@gmail.com。
¹⁰浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。coco.206@gmail.com。
¹¹浙江大学医学院第二附属医院肿瘤研究所（中国教育部肿瘤预防与干预重点实验室），浙江省杭州市。zhengshu@zju.edu.cn。
¹²浙江大学医学院附属第二医院癌症研究所（中国教育部癌症预防与干预重点实验室），中国浙江省杭州市。Biaoylin@gmail.com。
¹³浙江大学浙江-加利福尼亚国际纳米系统研究所（ZCNI）系统生物学部和Propriumbio研究中心，浙江省杭州市。Biaoylin@gmail.com。
¹⁴华盛顿大学泌尿系，西雅图，华盛顿州，98195，美国。Biaoylin@gmail.com。

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摘要

背景：SOX4是脊椎动物组织发育和分化所需的转录因子。SOX4在包括多形性胶质母细胞瘤（GBM）在内的许多癌症中过度表达，但其作用机制尚未研究。在本研究中，我们研究了SOX4在GBM中的作用。

方法：采用Kaplan-Meier分析评估原发性GBM样本中SOX4表达水平与生存时间之间的相关性。利用Cre/lox P系统在GBM细胞中产生SOX4的增益或损耗，微阵列分析揭示了GBM细胞SOX4调控网络。

结果：SOX4的高表达与原发性GBM的良好预后显著相关。SOX4抑制GBM细胞株LN229、A172G和U87MG的生长，部分是通过激活p53-p21信号和下调磷酸化AKT1来实现的。基因表达谱分析和随后的基因本体分析表明，SOX4影响了几个关键途径，包括Wnt/beta-catenin和TGF-β信号通路。

结论：我们的研究发现，SOX4通过诱导细胞周期阻滞和抑制细胞生长，在GBM细胞中起到抑癌作用。

PubMed免责声明

数字

图1
**Kaplan-Meier分析比较原发性GBM样本中SOX4 mRNA状态与生存率。**使用cBioPortal下载SOX4 mRNA的Z评分（TCGA，暂定）。对原发性GBM中SOX4表达的Kaplan-Meier生存分析表明，不同SOX4水平组的总体生存状态存在显著差异。低SOX4的危害比（Z评分 < 1）或中位数-SOX4（Z分数 = 1）患者大于高SOX4（Z评分 > 1）具有p值 < −0.01之间。

图2
**短暂SOX4过表达抑制LN229细胞的生长并诱导G0/G1细胞周期阻滞。（A）**以Flag-Sox4-HA或pEGFP-N1质粒瞬时转染LN229细胞作为对照。48小时后，使用抗HA抗体通过Western blotting分析蛋白质表达**（B）**用Flag-Sox4-HA质粒或pEGFP-N1转染LN229细胞后，通过CCK-8测定细胞活力*Cre公司*-GFP作为指定时间点的对照。所示时间点的值作为平均细胞数提供，SD为8孔。*，P（P） < 0.05（C）Flag-Sox4-HA或pEGFP-N1或*Cre公司*-GFP感染的LN229细胞在6孔板中放置2周后显示。上图显示Flag-Sox4-HA或pEGFP-N1或*Cre公司*-GFP感染LN229细胞。价值是手段 ± 三份实验的SD，*P < 0.05（D）SOX4对LN229细胞周期的影响。左侧面板中显示了G0/G1、S和G2/M阶段的细胞百分比。统计分析也显示在右侧面板中。

图3
**SOX4的过度表达降低GBM细胞的增殖和集落形成。（A）**通过实时PCR和抗HA抗体的Western blot验证SOX4在稳定SOX4过表达细胞（LN229_pSFH/A172_pSFH/U87_pSFH）和对照细胞（LN229_con/A172_con/U87_con）中的表达。**（B）**通过CCK8测定稳定表达Flag-SOX4-HA或GFP的GBM细胞的活力。所示时间点的值作为平均细胞数提供，SD为8孔。*，P（P） < 0.05（C）将LN229_pSFH/A172_pSFH或LN229_con/A172_con在6孔板中放置2周后，显示其形成的菌落。右侧面板显示了菌落形成的量化。价值是手段 ± 三份实验的SD。*，P（P） < 0.05（D）将U87_pSFH或U87_con在软琼脂中培养3周后，显示其形成的菌落。

图4
**淘汰SOX4** ***Cre公司*** **重组酶恢复了细胞生长和集落形成。（A）**转染Flag-SOX4-HA稳定表达细胞中SOX4表达的验证*Cre公司*-GFP或pEGFP-N1的实时PCR和抗HA抗体的Western blot（B）转染Flag-SOX4-HA稳定表达细胞后，通过CCK-8测定细胞活力*Cre公司*-GFP或pEGFP-N1作为对照。所示时间点的值作为平均细胞数提供，SD为8孔*P（P） < 0.05（C）SOX4的减少减少了G0/G1期细胞的积累。左侧面板中显示了G0/G1、S和G2/M阶段的细胞百分比。统计分析也显示在右侧面板中。

图5
**LN229 SOX4过表达细胞中SOX4调控基因的微载体分析。（A）**实时PCR验证SOX4调节基因。靶基因的相对表达被归一化为内源性控制GAPDH。进行了三次重复PCR，平均值的标准误差用误差条表示。**（B）**与LN229_con/A172_con/U87_con细胞相比，SOX4在LN229_pSFH/A172_pSFH/U87_SFH中增加了β-连环蛋白。**（C）**通过使用抗磷β-catenin抗体进行Western blotting，验证了SOX4增加LN229_pSFH/A172_pSFH中的β-catentin，而LN229_con/A172_con中的β-catenin相对增加。**（D）**确认SOX4的细胞定位增加了β-catenin。使用抗孕酮H3抗体使核样本量正常化。

图6
**验证SOX4调节的基因。（A）**使用western blot比较Flag-SOX4-HA稳定表达细胞与对照细胞中p53、AKT1、AKT1p、p21和Ki67的有效表达**（B）**SOX4和p53的细胞定位验证。使用抗孕酮H3抗体使核样本量正常化。

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[9] Lee S、Chen J、Zhou G、Shi RZ、Bouffard GG、Kocherginsky M、Ge X、Sun M、Jayathilaka N、Kim YC、Emmanuel N、Bohlander SK、Minden M、Kline J、Ozer O、Larson RA、LeBeau MM、Green ED、Trent J、Karrison T、Liu PP、Wang SM、Rowley JD。SAGE检测常见易位急性髓系白血病的基因表达谱。美国国家科学院院刊2006；103(4):1030–1035. doi:10.1073/pnas.0509878103。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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