LRRK2 R1441G mice are more liable to dopamine depletion and locomotor inactivity

doi:10.1002/acn3.45

.2014年3月；1(3):199-208.

doi:10.1002/acn3.45。 Epub 2014年3月4日。

LRRK2 R1441G小鼠更容易出现多巴胺耗竭和运动不活跃

附属公司

¹香港大学医学系神经病学系。
²香港大学医学系神经病学系；香港大学心、脑、激素与健康衰老研究中心。
^三英国伯明翰大学临床与实验医学系。
⁴香港大学生物化学系。

PMID： 25356398
预防性维修识别码：项目经理4184549
内政部： 10.1002/acn3.45

LRRK2 R1441G小鼠更容易出现多巴胺耗竭和运动不活跃

刘慧芳等。 Ann Clin Transl Neurol公司. 2014年3月.

.2014年3月；1(3):199-208.

doi:10.1002/acn3.45。 Epub 2014年3月4日。

附属公司

¹香港大学医学系神经病学系。
²香港大学医学系神经病学系；香港大学心、脑、激素与健康衰老研究中心。
^三英国伯明翰大学临床和实验医学系。
⁴香港大学生物化学系。

PMID： 25356398
预防性维修识别码：项目经理4184549
内政部： 10.1002/acn3.45

摘要

目标：富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）的突变对家族性和散发性帕金森病（PD）具有显著的遗传风险。家族性PD中发现其GTPase结构域的R1441突变（R1441G/C）。LRRK2如何与突触蛋白相互作用，以及在多巴胺（DA）稳态和突触囊泡再循环中的作用尚不清楚。

方法：为了探讨LRRK2（R1441G）突变对黑质纹状体突触神经末梢和运动活性的致病作用，我们制备了纯合LRRK1（R1441 G）敲除蛋白（KI）突变的C57BL/6N小鼠，并检测了黑质纹纹状体区、纹状体联会体的早期变化[（3）H]-利血平诱导DA耗竭后的DA摄取和运动活性。

结果：在正常条件下，突变小鼠没有表现出任何差异，（1）黑质纹状体DA神经元和轴突的数量和形态，（2）酪氨酸羟化酶（TH）、DA摄取转运蛋白（DAT）、囊泡单胺转运蛋白-2（VMAT2）在纹状体的表达，（3）COX IV、LC3B、Beclin-1在中脑的表达与野生型对照组相比，全脑总细胞裂解物中LRRK2的表达，中脑α-突触核蛋白、泛素和tau蛋白免疫染色，运动活性。然而，在单次腹腔注射利血平后，来自3个月大的年轻突变小鼠的纹状体突触体显示出DA摄取显著降低，运动活动受损，并且从利血平的影响中恢复明显较慢。

解释：虽然在突变型LRRK2（R1441G）小鼠中未观察到异常表型，但KI突变增加了利血平诱导纹状体DA耗竭和DA稳态紊乱的易感性，导致突触前功能障碍和运动障碍，利血平恢复受损。这种细微的黑质纹状体突触脆弱性可能反映了LRRK2相关PD的早期致病过程之一。

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数字

图1
LRRK2的生成^1441G兰特敲老鼠。（A）基因靶向和确认策略。N=*Nco公司*一、。尼奥=新霉素耐药盒。（B）验证正确的基因靶向（Southern blot）、LRRK2点突变测序（c.4321 c>G）和基因分型。（C）在KI/KI小鼠中LRRK2蛋白表达没有改变（9周，全脑裂解物；N=4）。数据表示为平均值+SEM。ns：未成对学生的不显著t吨-测试。

图2
老化LRRK2^1441G兰特与野生型小鼠相比，敲除小鼠具有相似数量的DA神经元和轴突。（A，B）在18-22个月时，WT/WT和KI/KI小鼠在SNpc和纹状体中TH和DAT的表达模式没有明显差异(N个 = 3). 刻度=150μm in（A）和200μm in。（C） TH的统计分析⁺染色的SNpc和纹状体的DA神经元数量和轴突强度在TH表达和细胞计数方面没有显著差异（未配对的Student’st吨-测试，N个 = 3). （D） Western blot显示3个月龄和18个月龄WT/WT和KI/KI小鼠纹状体和中脑中TH和DAT（糖基化和非糖基化）的表达水平相似(N个 = 3).

图3
老化LRRK2^1441G兰特与WT/WT小鼠相比，敲除小鼠具有相似的α-突触核蛋白、泛素和τ表达模式。（A） 18-22月龄WT/WT和KI/KI小鼠中脑和小脑α-突触核蛋白的表达模式以及中脑泛素和tau的类似表达模式无明显差异(N个 = 3). 致密部黑质SNpc；网状部黑质。刻度=4倍放大时为500μm，20倍放大时150μm。（B） Western blot显示18个月龄WT/WT和KI/KI小鼠中脑中α-synuclein、泛素、tau和自噬标记物LC3B和Beclin-1的表达水平相似(N个 = 3).

图4
LRRK2型^1441G兰特敲除小鼠在野外试验中具有与WT/WT相似的运动活性。KI/KI小鼠在3个月龄和12个月龄时的运动活性与WT/WT没有显著差异，尽管观察到年龄依赖性下降。^#*P（P）*<0.05；双向方差分析与事后Bonferroni多重比较测试。（3个月：N个 = 20; 12个月：N个 = 15; 平均值+SEM）。

图5
LRRK2型^1441G兰特敲除小鼠更容易受到利血平诱导的运动障碍的影响。注射利血平（1 mg/kg）的KI/KI小鼠在3个月龄时表现出比WT/WT小鼠更严重的运动活动损伤。突变小鼠和对照小鼠均在治疗后恢复，KI/KI小鼠的恢复速度比WT/WT小鼠慢得多**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01; ****P（P）* < 0.001; 双向方差分析与事后Bonferroni多重比较试验；N个 = 8; 平均值±SEM。

图6
衰老和利血平对纹状体突触体的影响[^三H] -DA摄取。（A）在以下方面没有显著差异[^三H] -WT/WT和KI/KI小鼠在3个月或18个月大时对DA的摄取，尽管在这两种基因型中均观察到年龄依赖性下降(^#*P（P）* < 0.05; 双向方差分析与事后Bonferroni多重比较试验；N个=每3个月大组25个；N个每18个月龄组≥14岁；平均值+SEM）。（B）[^三H] KI/KI小鼠在3个月龄时，利血平（50 nmol/L）比WT/WT小鼠的-DA摄取量下降更大**P（P）* < 0.05; 双向方差分析与事后Bonferroni多重比较试验；N个=10；平均值+SEM。每个条下面的数字代表独立测量的数量。（C） 3个月龄和18个月龄WT/WT和KI/KI小鼠纹状体总细胞裂解物、突触体和突触小泡中VMAT2的表达水平相似(N个 = 3).

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