Sustained neuroprotection from a single intravitreal injection of PGJ₂ in a nonhuman primate model of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy

doi:10.1167/iovs.14-14063

.2014年10月8日；55(11):7047-56.

doi:10.1167/iovs.14-14063。

玻璃体内单次注射PGJ持续神经保护₂ 非人类灵长类非动脉炎性前部缺血性视神经病变模型

尼尔·R·米勒¹, 玛丽·约翰逊², 特蕾莎·诺兰³, 严国², 亚历山大·伯恩斯坦², 史蒂文·伯恩斯坦²

附属公司

¹威尔默眼科研究所，约翰·霍普金斯医学院，马里兰州巴尔的摩，美国马里兰大学医学中心眼科和视觉科学系，美国马里兰州巴尔的摩。
²美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学中心眼科和视觉科学系。
³美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学中心兽医资源部。

PMID： 25298416
预防性维修识别码：第222页第271页
内政部： 10.1167/iovs.14-14063

玻璃体内单次注射PGJ持续神经保护₂ 非人类灵长类非动脉炎性前部缺血性视神经病变模型

尼尔·R·米勒等。投资眼科视觉科学. 2014.

.2014年10月8日；55(11):7047-56.

doi:10.1167/iovs.14-14063。

作者

尼尔·R·米勒¹, 玛丽·约翰逊², 特蕾莎·诺兰³, 严国², 亚历山大·伯恩斯坦², 史蒂文·伯恩斯坦²

附属公司

¹威尔默眼科研究所，约翰·霍普金斯医学院，马里兰州巴尔的摩，美国马里兰大学医学中心眼科和视觉科学系，美国马里兰州巴尔的摩。
²美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学中心眼科和视觉科学系。
³美国马里兰州巴尔的摩市马里兰大学医学中心兽医资源部。

PMID： 25298416
预防性维修识别码：第222页第271页
内政部： 10.1167/iovs.14-14063

摘要

目的：前列腺素J₂ （PGJ公司₂) 在非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）小鼠模型中具有神经保护作用。在评估潜在毒性后，我们评估了单次玻璃体内（IVT）注射PGJ的疗效₂ 在NAION（pNAION）的非人类灵长类动物模型中。

方法：我们评估了PGJ₂ 将其作为单次高剂量静脉注射、连续每日高剂量静脉注射液或单次IVT注射在五只成年恒河猴的一只眼睛中的毒性。为了评估疗效，我们使用激光激活的孟加拉玫瑰色诱导法在五只成年雄性恒河猴的一只眼睛中诱导了pNAION。然后我们给眼睛注射了PGJ₂ 或诱导后立即或5小时玻璃体内注射磷酸盐缓冲盐水（PBS）。我们在诱导前以及诱导后1天、1周、2周和4周对所有动物进行了临床评估、光学相干断层扫描、电生理测试、眼底照相和荧光素血管造影。在对第一只眼进行分析后，我们在对侧眼诱导pNAION，然后注射任一PGJ₂ 或PBS。在对同眼进行最终评估后5周，我们对所有动物实施了安乐死，并对视网膜和视神经进行了免疫组织化学、光镜和电子显微镜分析。

毒性：PGJ公司₂ 无论注射量或给药途径如何，均未引起永久性全身毒性，也没有证据表明PGJ的剂量有任何眼部毒性₂ 用于疗效研究。静脉注射和静脉注射大剂量PGJ后，视觉诱发电位和图形视网膜电图（PERG）N95成分的振幅出现短暂性降低₂; 然而，所有动物的振幅在1周内恢复正常。

功效：在所有眼睛中，单次IVT剂量的PGJ₂ 与车用注射眼相比，pNAION诱导后立即或短时间内注射可显著减少临床、电生理和组织学损伤（VEP和PERG均P=0.03；轴突计数P=0.05）。

结论：在非人类灵长类中，PGJ₂ 静脉注射或玻璃体内注射即使是神经保护剂量的四倍也不会产生永久毒性。此外，单次IVT剂量的PGJ₂ 诱导pNAION后5小时内给药时具有神经保护作用。

关键词：15d-前列腺素J2；PGJ2；前部缺血性视神经病变；玻璃体内注射；缺血；神经保护；白质。

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数字

图1
PGJ示意图₂毒性方案，显示剂量、给药途径、给药时间，以及我们是否注意到任何短暂毒性的证据（没有动物经历永久毒性）。

图2
车载和PGJ光盘的代表性彩色照片₂-术后治疗眼（E4）。在该动物中，诱导pNAION 5小时后，通过单次IVT注射50μL载体或50μL PGJ₂（总剂量=50μg）。请注意，注射后1天和1周，左侧视盘的肿胀程度均小于右侧视盘，注射后4周，车辆注射眼的视盘和PRNFL萎缩程度高于PGJ₂-治疗过的眼睛。还应注意，车辆注射眼存在乳头周围视网膜出血，但PGJ中没有₂-治疗过的眼睛。其他三只动物的光盘照片如下补充图S1至S3.

图3
PGJ视盘的荧光血管造影₂-在诱导pNAION后的第1天和第1周，对猴E1进行治疗和车辆注射，然后在15分钟内单次静脉注射50μL PGJ₂（总剂量=50μg）或50μL载剂。请注意，PGJ中的荧光素泄漏较少₂-在这两个时间段，接受治疗的眼睛都比接受车辆注射的眼睛要好。

图4
左侧OCT、注射车辆OCT和PGJ的结果₂-动物E4在基线检查时、pNAION诱导后1天、1周和4周接受治疗的眼睛。请注意，在术后1天和1周，车辆注射眼的视网膜内和视网膜下肿胀都比PGJ大得多₂-治疗过的眼睛（星号），PGJ中的视网膜结构得到了更好的保护₂-在pNAION诱导后4周，治疗眼比车辆注射眼。右，每只动物的PRNFL厚度(n个=4），在基线检查时（阴影条）和pNAION诱导1个月后IVT注射任一PGJ后的整个组₂（黑色条）或车辆（白色条）。（车辆与基线：*P（P）*= 0.06; PGJ公司₂与基线相比：*P（P）*=0.63；PGJ公司₂与车辆相比：*P（P）*=0.03，威尔科森秩和检验。）误差线为±1 SD，但复合材料除外，即±1 SE。

图5
VEP公司(左边)和PERG N95(*正确的*)基线测量的振幅(*阴影条*)术后1个月注射PGJ₂(黑条)或车辆(*白色条*). 误差线为±1.96 SE。注射PGJ的五只眼中有三只眼（E1、E4和E5）的VEP振幅显著升高₂与车辆相比。注射PGJ的五只眼中有三只眼（E1、E3和E5）的PERG N95振幅显著升高₂与车辆相比。在PGJ中，VEP和PERG N95振幅与基线无显著差异₂-任何动物或整个组的治疗眼（VEP和PERG，载体与基线：*P（P）*= 0.03; PGJ公司₂与基线相比：*P（P）*= 0.44; PGJ公司₂与车辆相比，*P（P）*=0.03，Wilcoxon秩和检验）。

图6
PERG N95和VEP振幅在每只动物中显著相关（E1[*P（P）*<0.02]、E2、E3、E4和E5[*P（P）*<0.01，双尾试验]和骨料[*P（P）*<0.01，双尾检验]）。请注意，E4相关性的重要性主要基于1个数据点的位置。这些数据与轴突损伤导致的RGC丢失一致。绘制每只动物的一只眼睛（数值范围最大的眼睛）的数据，以及所有五只动物的合成点(*右下图*).

图7
在双侧pNAION诱导1个月后（连续诱导，间隔4周），5小时后通过单次静脉注射50μL载体或50μL PGJ，对动物E4进行Ganzfeld视网膜电图检查₂（总剂量=50μg）。注意，无论是在车辆内还是在PGJ内，a波或b波的振幅都没有异常₂-治疗过的眼睛。无论是在pNAION诱导后立即注射还是在诱导后5小时注射，用于评估疗效的其他四只动物（E1、E2、E3和E5）也出现了类似的结果。

图8
pNAION后载体与PGJ后ON免疫染色结果的比较₂动物E1注射。(A类–C类)车辆射入孔的横截面上。(D类–F类)PGJ的ON横截面₂-注射的眼睛。(A类,D类)H&E染色（4×复合物）。(B类,E类)使用SMI312抗体进行完整轴突免疫染色。车辆注射眼睛的ON以密集的区域模式出现轴突丢失(B类)而来自PGJ的ON₂-接受治疗的眼睛的轴突总损失要少得多(E类). (C类,F类)GFAP免疫染色。白线输入C类和E类包围GFAP免疫染色最强的区域，与胶质瘢痕形成一致。胶质瘢痕在来自PGJ的ON中显著减少₂-治疗眼，与车辆注射眼的ON相比（比较[C类]，车辆注入，带有[F类]，PGJ公司₂-治疗）来自同一动物。用于疗效研究的其他四只动物的眼睛也有类似的发现。*比例尺*：1毫米。

图9
NAION后车内注入和PGJ后ONs的电镜分析₂-经过治疗的眼睛(n个= 5). (A类,B类)动物E5的代表性TEM。(A类)车辆喷射开启(B类)PGJ公司₂-与PGJ相比，注射载体的眼睛的ON中轴突堆积密度相对降低₂-治疗过的眼睛。虽然在两个ONs中都可以看到退化的轴突(箭头)，车辆注射的神经中有更多的棘间碎片（相比之下[A类]和[B类])和来自PGJ的ON相比，车辆注射眼神经中的髓鞘更薄₂-治疗过的眼睛。两条神经均可见脱髓鞘轴突(箭头). (C类)车辆注射和PGJ的轴突定量₂-经过治疗的眼睛。在每个ON中随机选择60个轴突场，并使用体视学框架对每个135.5μm场中的轴突进行计数（见方法）。第一个（注入车辆）和第三个（PGJ）中显示了总计数轴突₂-处理）柱。平均轴突/视野显示在第二个（车内注射）和第四个（PGJ）中₂-处理过的）柱。轴突计数之间的显著性使用双尾t吨-对单个动物进行测试，对整个组进行Wilcoxon秩和检验。PGJ公司₂-在所有动物中，接受治疗的眼睛比车辆注射的眼睛保存了更多的轴突。四只动物的差异显著（E1：*P（P）*< 0.001; E2页：*P（P）*= 0.01; E4类：*P（P）*= 0.02; E5：*P（P）*=0.02）以及整个组(*P（P）*= 0.05). (D类)条形图显示了五只单独试验动物以及整个组的相对轴突保存情况（对于车辆注射的眼睛，SD=2.04，SE=1.01；对于PGJ₂-治疗眼，SD=3.84，SE=1.34）。*比例尺*：500纳米。*误差线*为±2 SE。

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1. Johnson LN，Arnold AC。非动脉炎和动脉炎性前部缺血性视神经病变的发病率：密苏里州和加利福尼亚州洛杉矶县基于人群的研究。神经眼科杂志。1994; 14: 38–44.-公共医学
1. Hattenhauer MG、莱维特JA、霍奇DO、Grill R、格雷DT。非动脉性前部缺血性视神经病变的发病率。美国眼科杂志。1997; 123: 103–107.-公共医学
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[2] Arnold AC.缺血性视神经病变。收件人：Miller NR、Newman NJ、Biousse V、Kerrison JB。eds Walsh和Hoyt的临床神经眼科学。马里兰州巴尔的摩第1卷第6版：Lippincott-Williams&Wilkins；2005; 349–384.

[3] Johnson LN，Arnold AC。非动脉炎和动脉炎性前部缺血性视神经病变的发病率：密苏里州和加利福尼亚州洛杉矶县基于人群的研究。神经眼科杂志。1994; 14: 38–44.-公共医学

[4] Johnson LN，Arnold AC。非动脉炎和动脉炎性前部缺血性视神经病变的发病率：密苏里州和加利福尼亚州洛杉矶县基于人群的研究。神经眼科杂志。1994; 14: 38–44.-公共医学

[5] Hattenhauer MG、莱维特JA、霍奇DO、Grill R、格雷DT。非动脉性前部缺血性视神经病变的发病率。美国眼科杂志。1997; 123: 103–107.-公共医学

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