Chromatin status of apoptosis genes correlates with sensitivity to chemo-, immune- and radiation therapy in colorectal cancer cell lines

doi:10.1007/s10495-014-1042-8

.2014年12月；19（12）：1769-78。

doi:10.1007/s10495-014-1042-8。

凋亡基因的染色质状态与结直肠癌细胞对化疗、免疫和放疗的敏感性相关

安妮·贝纳德¹, 康妮·M·詹森, 彼得·范登·埃尔森, Marja C J A van Eggermond女士, 戴夫·S·B·胡恩, 科内利斯·J·H·范·德·维尔德, 彼得·J·K·库蓬

附属公司

PMID： 25292014
预防性维修识别码：项目经理4358803
内政部： 2007年10月10日/10495-014-1042-8

凋亡基因的染色质状态与结直肠癌细胞对化疗、免疫和放疗的敏感性相关

安妮·贝纳德等。细胞凋亡. 2014年12月.

.2014年12月；19(12):1769-78.

doi:10.1007/s10495-014-1042-8。

作者

安妮·贝纳德¹, 康妮·M·詹森, 彼得·范登·埃尔森, Marja C J A van Eggermond女士, 戴夫·S·B·胡恩, 科内利斯·J·H·范·德·维尔德, 彼得·J·K·库蓬

附属

¹莱顿大学医学中心外科，K6-R，邮政信箱9600，2300 RC，荷兰莱顿。

PMID： 25292014
预防性维修识别码：项目经理4358803
内政部： 2007年10月10日/10495-014-1042-8

摘要

癌症中程序性细胞死亡的凋亡途径经常被解除管制。完整的凋亡途径是对抗癌治疗作出适当反应的必要条件。我们研究了大肠癌细胞凋亡途径中关键凋亡基因的染色质状态，与化疗、免疫或放疗诱导的凋亡相关。使用染色质免疫沉淀法（ChIP），我们测量了关键凋亡基因Bax、Bcl2、Caspase-9、Fas（CD95）和p53的基因启动子区域是否存在转录激活组蛋白修饰H3Ac和H3K4me3以及沉默修饰H3K9me3和H3K27me3。细胞系DLD1、SW620、Colo320、Caco2、Lovo和HT29接受顺铂、抗Fas或放射治疗。使用碘化丙啶和膜联蛋白V-FITC通过流式细胞术测量细胞凋亡反应。凋亡基因的染色质状态反映了内在（Bax、Bcl2、Caspase-9和p53）和外在（Fas）通路的激活状态。活性的内在凋亡途径与细胞系DLD1、SW620和Colo320对顺铂的敏感性和放射治疗有关。活性Fas启动子对应于DLD1细胞中的活性外源性凋亡途径。mRNA表达数据和ChIP测定的凋亡基因染色质状态相关。总之，本研究的结果表明，组蛋白修饰的激活和沉默之间的平衡反映了凋亡基因的染色质状态，可以用来预测肿瘤细胞对不同抗癌治疗的反应，并可以提供一个新的靶点来敏化肿瘤以获得足够的治疗反应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突提交人声明，他们没有要披露的利益冲突。

数字

图1
治疗后结直肠癌细胞系凋亡细胞的剂量-反应曲线和百分比。存活细胞的百分比(年-axis）用于细胞系Lovo，HT29。不同剂量照射后48小时Caco2、SW620、Colo320和DLD1(x个-轴）。用台盼蓝培养细胞系，存活分数计算如下：100%–（台盼蓝阳性（死亡）细胞数/总细胞数（死亡+存活））

图2
顺铂、放射或抗Fas治疗后的流式细胞术结果。一所示为分别处理后Colo320细胞的流式细胞术结果。进行了两个实验，以测量辐射处理后的凋亡细胞组分(*上部面板*)以及用顺铂或抗Fas治疗后(*下部面板*). 两个实验都包括未经处理的对照组。门极P4中的细胞被视为凋亡部分（膜联蛋白V的阳性信号和碘化丙啶的低信号）。门P3中的细胞是活细胞，门P5中的细胞则是死细胞。分析中排除了细胞碎片（闸门P1和P2，未显示）。凋亡细胞的百分比显示在*右下角*每个图形的。b条在顺铂（48小时）、辐射（48 h）或抗-Fas（24小时）治疗后，每个细胞系显示了治疗细胞和未治疗对照细胞之间凋亡细胞百分比的差异。凋亡细胞≥5%的差异被定义为对各自治疗的敏感性，并用粗体表示

图3
ChIP实验的结果显示了细胞系SW620、DLD1和Caco2。使用抗活性组蛋白修饰物H3Ac和H3K4me3的抗体进行免疫沉淀（如绿色)和沉默组蛋白修饰H3K9me3和H3K27me3（如红色). 使用IgG作为非选择性结合的对照（如灰色). PCR检测凋亡基因Casp9、p53、Bcl2、Bax和Fas。组蛋白的相应修饰在x个-轴，相对富集度（沉淀DNA相对于非沉淀输入的百分比=输入的%）显示在年-轴。*误差线*表示重复实验的最大值和最小值。图2b显示了每次治疗后凋亡细胞的相应百分比（在线彩色图）

图4
凋亡基因启动子的信使RNA表达。所有细胞系中每个凋亡基因的重复PCR反应的平均相对mRNA表达结果（ΔCt）显示。在每个单独的PCR反应中，所有显示的Ct值都被标准化为HPRT1信号。*误差线*指示重复测量的最大值和最小值

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