miR-200c overexpression is associated with better efficacy of EGFR-TKIs in non-small cell lung cancer patients with EGFR wild-type

doi:10.18632/oncotarget.2302

.2014年9月15日；5(17):7902-16.

doi:10.18632/onctarget.2302。

miR-200c过度表达与EGFR-TKIs在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中的更好疗效相关

李嘉玉¹, 李雪飞², 生香任¹, 陈晓霞¹, 张艺诗¹, 费周¹, 赵明川¹, 赵超², 陈秀（Xiu Chen）^三, 宁宁城¹, 赵银敏（音）⁴, 周彩村¹, 弗雷德·赫施⁵

附属公司

¹中国上海同济大学医学院肿瘤研究所，同济大学附属医学院，上海肺医院肿瘤内科。
²同济大学上海肺医院肺癌与免疫科，同济大学医学院肿瘤研究所，中国上海。
^三中国山东省枣庄市枣庄市医院呼吸科。
⁴同济大学上海肺医院中心实验室，上海，中国。
⁵美国科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学癌症中心医学和病理学系。

PMID： 25277203
预防性维修识别码：项目经理4202169
内政部： 10.18632/目标2302

miR-200c过表达与EGFR-TKIs在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中的更好疗效相关

李嘉玉等。 Oncotarget公司. 2014.

.2014年9月15日；5(17):7902-16.

doi:10.18632/onctarget.2302。

作者

李嘉玉¹, 李雪飞², 生香任¹, 陈晓霞¹, 张艺诗¹, 费周¹, 赵明川¹, 赵超², 陈秀（Xiu Chen）^三, 宁宁城¹, 赵银敏（音）⁴, 周才村¹, 弗雷德·赫施⁵

附属公司

¹上海市肺科医院肿瘤内科，同济大学医学院，同济大学医学院肿瘤研究所，中国上海。
²同济大学上海肺医院肺癌与免疫科，同济大学医学院肿瘤研究所，中国上海。
^三中国山东省枣庄市枣庄市医院呼吸科。
⁴同济大学上海肺医院中心实验室，上海，中国。
⁵美国科罗拉多州奥罗拉市科罗拉多大学癌症中心医学和病理学系。

PMID： 25277203
预防性维修识别码：项目经理4202169
内政部： 10.18632/目标2302

摘要

几项随机试验表明，激活表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗可以取得良好的临床疗效。EGFR突变被认为是EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌疗效的预测标志物。在EGFR野生型NSCLC细胞系中，miR-200c的过度表达与上皮表型和对吉非替尼的敏感性相关。上调的miR-200c可以在EGFR野生型细胞系中恢复对吉非替尼的敏感性，miR-200c可以通过PI3K/AKT和MEK/ERK途径调节上皮向间充质的转化。本研究纳入了2008年9月至2012年12月接受EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）二线或三线治疗的晚期非小细胞肺癌患者（N=150）。在66例具有野生型EGFR的非小细胞肺癌患者中，与miR-200c低表达亚组相比，miR-200c高表达与较高的疾病控制率（DCR）、较长的无进展生存期（PFS）和较长的总生存期（OS）相关。在EGFR突变的亚组中，趋势保持不变，但无统计学意义。总之，这些发现表明miR-200c可能是晚期非小细胞肺癌野生型EGFR患者对EGFR-TKIs敏感性的预测性生物标志物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

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作者没有透露任何信息。

数字

**图1。7株非小细胞肺癌细胞的表型及对吉非替尼的敏感性**
**（A）**用递增剂量的吉非替尼处理7个非小细胞肺癌细胞株时的细胞增殖测量。**（B）**用qRT-PCR检测7个NSCLC细胞系中miR-200c的表达。**（C）**用qRT-PCR检测7个NSCLC细胞株中ZEB1的表达。**（D）**非小细胞肺癌细胞系中上皮标记物E-cadherin和间充质标记物波形蛋白的Western blot分析。**（E）**非小细胞肺癌细胞系中上皮标记物E-cadherin和间充质标记物波形蛋白的免疫细胞化学。所有数据都代表了3个独立实验。

**图2。GFP标记慢病毒（LV）-hsa-miR-200c及其阴性对照（NC）感染A549、H1975和H1299**
感染率仍保持在80%-90%的范围内。

**图3。miR-200c在转录后水平调节ZEB1的表达**
**（A）**通过qRT-PCR检测LV-hsa-miR-200c或NC感染后A549和H1975中miR-200c的表达，以及转染miR-200c抑制剂和NC后PC9中miR-2001c的表达。**（B）**调节miR-200c后检测A549、H1975和PC9细胞中ZEB1的mRNA表达。所有数据都代表了3个独立实验。

**图4。miR-200c的过度表达可以恢复非小细胞肺癌的上皮表型**
**（A）**LV-hsa-miR-200c或NC感染A549、H1975和H1299后E-cadherin和vimentin的免疫细胞化学染色。**（B）**Western blot分析显示，miR-200c被LV-hsa-miR-200c或miR-200c抑制剂调节后，A549、H1975、H1299和PC9细胞中EMT标记物和ZEB1的蛋白表达。所有数据均代表3个独立实验。

**图5。miR-200c的低表达导致吉非替尼耐药性**
**（A）**-C）LV-hsa-miR-200c对A549、H1975和H1299细胞中吉非替尼敏感性的影响。**（D）**miR-200c抑制剂对PC9细胞中吉非替尼敏感性的影响。数据为3个独立实验的平均值±SD。

**图6。PI3K/AKT和MEK/ERK是miR-200c调控的两条重要信号通路**
**（A-C）**Western blot分析LV-hsa-miR-200c或NC感染A549、H1975和H1299细胞后AKT、pAKT、ERK和pERK水平。**（D）**Western blot分析转染miR-200c抑制剂或NC后PC9细胞中的AKT、pAKT、ERK和pERK水平。GAPDH作为负荷对照。结果代表了至少三个独立实验。

图7
根据miR-200c表达水平和EGFR突变状态分层，Kaplan-Meier曲线显示非小细胞肺癌患者无进展生存的概率。

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