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比较研究
.2014年11月11日；130(20):1790-9.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011687。 Epub 2014年9月29日。

衰竭心脏的膳食脂肪供应决定了核受体激活和储存甘油三酯氧化的动态脂质信号

瑞安·拉希 1, 王雪荣 1, 安德鲁·卡利 1, E道格拉斯·勒万多夫斯基 2
附属公司
比较研究

衰竭心脏的膳食脂肪供应决定了核受体激活和储存甘油三酯氧化的动态脂质信号

瑞安·拉希等。 循环. .

摘要

背景：心肌内甘油三酯（TG）的转换在压力过大、心力衰竭的心脏中降低，限制了这种丰富的长链脂肪酸来源对线粒体β-氧化和核受体活化的可用性。本研究探讨了棕榈酸和油酸这两种主要的膳食脂肪对失调症（sham）和肥大（横主动脉收缩[TAC]）大鼠心脏内源性TG动力学和过氧化物酶体增殖物激活受体-α活化的支持作用。

方法和结果：为分离的SHAM和TAC心脏提供含有碳水化合物的培养基，其中含有（13）C-棕榈酸酯或（13）C-油酸盐，用于动态（13）C核磁共振波谱和终点液相色谱/质谱的TG动力学。使用棕榈酸酯时，TAC心脏的TG比SHAM少48%（P=0.0003），而油酸盐使TAC中的TG升高，与SHAM相似。棕榈酸（TAC，46.7±12.2 nmol/g干重/min；SHAM，84.3±4.9；P=0.0212）可显著降低TAC中的TG转化率，TG的β-氧化也是如此。油酸升高了TAC（140.4±11.2）和SHAM（143.9±15.6）的TG转换率，恢复了TAC中TG的氧化。棕榈酸TAC中过氧化物酶体增殖物激活受体-α靶基因转录物减少70%，而油酸盐诱导正常转录物水平。此外，油酸盐可以维持TAC心脏过氧化物酶体增殖物激活受体-γ-辅活化因子-1α和过氧化物酶增殖物激活的受体-γ辅活化因子-β的mRNA水平。由于这些代谢作用，油酸盐的收缩力也比含TAC的棕榈酸酯提高了25%（P=0.0202）。

结论：该发现将细胞内脂质储存动力学降低与受损的过氧化物酶体增殖物激活受体-α信号和收缩性联系在一起，与过氧化物酶增殖物激活的受体-α的速率依赖性脂解激活相一致。在失代偿心脏中，油酸盐可能通过上调TG动力学和核受体信号传导而成为有益的能量底物，而不是棕榈酸酯。

关键词：脂肪酸；基因；肥大；脂质；新陈代谢。

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利益冲突披露：无。

数字

图1
图1
假手术（sham）和肥大（TAC）离体灌注心脏的收缩功能。术后12周，TAC诱导心脏重量（A）、心脏重量与体重之比（B）和心脏重量与胫骨长度之比（C）增加。左心室（LV）功能（D–G）。在代谢油酸或棕榈酸酯的TAC心脏中，与SHAM相比，Rate-pressure product（RPP）（D）（心脏功输出指数）和左心室发展压（LVDP）（E）同样降低。油酸盐维持了TAC心脏的左室收缩力和舒张力（分别为+和−dP/dt），而代谢棕榈酸酯的TAC心脏与SHAM和TAC油酸盐组相比，收缩力和松弛力均降低（F，G）。白条，SHAM；黑色条，TAC。(n个=所有组13）。误差线表示平均值±SEM*P（P）与SHAM相比<0.05，†P（P）<0.05与TAC油酸盐。
图2
图2
公司注册率13C-油酸盐和13C-棕榈酸酯转化为甘油三酯（TG）。（A） 代表，选定13从一个灌注了13C-油酸盐。化学位移为30.5 ppm时的信号反映了13富碳亚甲基（-CH2-)组为13富含C的长链脂肪酸（LCFA）酯化为TG。化学位移56、34.6和28.3 ppm的信号反映13谷氨酸在2-、4-和3-碳位置富集。（B） TG富集曲线反映了13整个灌注过程中富含C的LCFA。白色圆圈，油酸SHAM；黑圈，TAC油酸盐；白色方形，SHAM棕榈酸酯；黑色方形，TAC棕榈酸酯。(n个=所有组为6）。误差线表示平均值±SEM。
图3
图3
心肌甘油三酯（TG）周转和含量、酰基中间体和TG动力学酶的相关蛋白水平。（A） 与棕榈酸酯相比，油酸支持正常（SHAM）心脏的高换血率，并减弱肥大（TAC）心脏换血率的下降(n个=每组6个）。（B） 棕榈酸不能维持TAC心脏中TG的正常水平，而油酸支持正常TG类似SHAM心脏(n个=每组6个）。（C） 油酸诱导的13在SHAM和TAC中，TG比棕榈酸酯富集C(n个=每组6个）。（D） 与SHAM相比，TAC心脏提供的棕榈酸含有较低的DAG(n个=每组3个）。（E） 与SHAM棕榈酸酯和TAC油酸酯相比，TAC心脏中棕榈酸升高的C16神经酰胺(n个=每组5）。（F–H）全组织裂解物中TG合成速率限制酶、二甘油脂酰基转移酶1（DGAT1）和水解脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的Western Blot分析。钙螯合素（CALSEQ）用作装载控制(n个=每组3个；P（P）=0.14（与所有其他组相比）。（一） 表征饱和指数相位的平均时间常数13C TG富集(n个=每组6个）。（J） 分离的全心肌膜CD36的Western Blot分析。纳+/K+ATP酶用作加载控制(n个=每组3个）。白条，SHAM；黑色条，TAC。误差线表示平均值±SEM*P（P）<0.05，与SHAM油酸盐相比；†P（P）<0.05，与TAC油酸盐相比；P（P）<0.05，与SHAM棕榈酸酯相比；“n.s.”，无统计学意义。
图4
图4
过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）靶基因和二甘油脂酰基转移酶1（DGAT1）、脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、PPAR-κ辅活化物-1α（PGC-1α）和PGC-1β基因在灌注半开放（sham）和肥大（TAC）心脏组织中的表达。（A，B）Western blot分析检测到TAC心脏PPAR-α蛋白水平降低(n个=每组3个）。（C） 部分PPAR-α靶基因的转录水平(Cpt1b型,普多克4,阿卡德姆)TAC心脏代谢棕榈酸酯减少。DGAT1编码基因的mRNA水平(数据网关1)、ATGL(Atgl公司)，PGC-1α(第1a部分)和PGC-1β(P参数1b)在TAC心脏代谢棕榈酸酯时减少，而油酸盐维持TAC心脏的转录水平。(n个=每组5个）白条，油酸SHAM；黑条，TAC油酸盐；浅灰色条，SHAM棕榈酸酯；深灰色条，TAC棕榈酸酯。误差条表示平均值±SEM*P（P）与所有其他组相比<0.05**P（P）与所有其他组相比，<0.01。
图5
图5
在油酸盐和棕榈酸酯1:1混合液灌注的缺心（sham）和肥大（TAC）心脏中过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）靶基因和二甘油脂酰基转移酶1（DGAT1）、脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、PPAR-κ辅激活物-1α（PGC-1α）和PGC-1β基因的表达。（A） 油酸盐：棕榈酸酯1:1混合液灌注TAC心脏支持的转录水平Cpt1b型,普多克4,阿卡德姆和数据网关1这是TAC油酸盐和TAC棕榈酸酯中观察到的中间值（见图4C），而Atgl公司,第1a部分、和第1b部分与SHAM相同(n个=4，对于SHAM混合物，白色条；n个=5（对于TAC混合物，黑色条）。（B） 油酸盐（白条）、油酸盐：棕榈酸酯混合物（灰条）和棕榈酸酯（黑条）灌注的TAC心脏中的TG含量(n个=每组5-6）*P（P）<0.05与SHAM混合**P（P）<0.01与SHAM混合。误差线表示平均值±SEM。
图6
图6
三羧酸（TCA）循环通量和底物对氧化ATP生成的贡献。（A） TCA循环通量，根据13富含谷氨酸。(n个=每组5）。（B）体外 13从心脏组织酸提取物获得的C NMR光谱提供了每种底物对乙酰辅酶A形成和线粒体ATP生成的部分贡献。碳水化合物氧化（白条）包括外源性葡萄糖、乳酸和内源性糖原；外源长链脂肪酸（LCFA）氧化（黑条）；内源性甘油三酯（TG，灰色条）的氧化。油酸导致的TG转换增加与TG对失活心脏（sham）和肥大心脏（TAC）氧化ATP生成的贡献增加相一致(n个=每组3个）。（C–E）肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）催化活化LCFA-CoA进入线粒体进行β-氧化的速率限制酶Western Blot分析。肌肉亚型CPT1b不变，而TAC组CPT1a增加(n个=每组3个）。白色条，SHAM；黑色条，TAC。误差线表示平均值±SEM*P（P）<0.05与SHAM，†P（P）<0.01与SHAM棕榈酸酯，P（P）<0.01与TAC棕榈酸酯。
图7
图7
概述了过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）激活和甘油三酯（TG）氧化对TG转换的拟议速率依赖性。（A） 在正常心脏中，油酸盐比棕榈酸酯支持更快的TG转换速率，导致线粒体对TG的氧化增加。在基线水平，两种底物都支持足够的TG转化以维持PPAR-α信号。（B） 心衰时，棕榈酸支持的TG转换减少；TG无法作为PPAR-α活化和线粒体ATP生成的底物来源。油酸盐在衰竭心脏中维持正常的TG含量和周转，PPAR-α靶基因表达和TG氧化正常。
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