Comparative analysis of the cytotoxic effects of okadaic acid-group toxins on human intestinal cell lines

doi:10.3390/md12084616

比较研究

.2014年8月21日；12（8）：4616-34。

doi:10.3390/md12084616。

冈田酸群毒素对人肠道细胞系细胞毒作用的比较分析

皮埃尔·让·费隆¹, 凯文·霍格文¹, 瓦莱里·费萨尔¹, 卢多维克·勒·赫加拉特²

附属公司

¹ANSES，Fougères实验室，污染物毒理学部门，法国食品、环境和职业健康与安全局，Fougeères35302，法国。
²ANSES，Fougères实验室，污染物毒理学部门，法国食品、环境和职业健康与安全局，Fougeères35302，法国。ludovic.lehegarat@anses.fr。

PMID： 25196936
预防性维修识别码：项目经理4145334
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比较研究

冈田酸群毒素对人肠道细胞系细胞毒作用的比较分析

皮埃尔·让·费隆等。 Mar药物. 2014.

.2014年8月21日；12(8):4616-34.

doi:10.3390/md12084616。

作者

皮埃尔·让·费隆¹, 凯文·霍格文¹, 瓦莱里·费萨尔¹, 卢多维克·勒·赫加拉特²

附属公司

¹ANSES，Fougères实验室，污染物毒理学部门，法国食品、环境和职业健康与安全局，Fougeères35302，法国。
²ANSES，Fougères实验室，污染物毒理学部门，法国食品、环境和职业健康与安全局，Fougeères35302，法国。ludovic.lehegarat@anses.fr。

PMID： 25196936
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摘要

藻毒素、冈田酸（OA）和甲藻毒素1和2（DTX-1和-2）是与腹泻性贝类中毒（DSP）有关的蛋白磷酸酶PP2A和PP1抑制剂。OA组毒素的毒性数据表明，毒素成员之间的体内急性毒性存在一些差异。为了研究OA和同源物DTX-1和-2在对人类肠道的急性毒性过程中是否会诱导不同的作用机制，我们在两种体外肠细胞模型中比较了它们的毒理学作用：大肠腺癌细胞系Caco-2和肠粘液分泌细胞系HT29-MTX。使用高含量分析方法，我们评估了各种细胞毒性参数，包括凋亡（caspase-3激活）、DNA损伤（组蛋白H2AX磷酸化）、炎症（NF-κB移位）和细胞增殖（Ki-67生成）。对细胞反应动力学的研究表明，这三种毒素在两种细胞系中都诱导了促炎反应，随后细胞周期中断，导致细胞凋亡。我们的结果表明，这三种毒素诱导了类似的效果，因为在细胞毒性反应中没有发现重大差异。然而，DTX-1诱导的细胞毒性作用是OA和DTX-2的五倍浓度。

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数字

图1
通过中性红摄取试验测定冈田酸（OA）、甲藻毒素-1（DTX-1）和-2的结构及其在Caco-2和HT29-MTX细胞中的细胞毒性。(A类)OA、DTX-1和DTX-2的化学结构；(B)剂量反应曲线表示Caco-2和HT29-MTX细胞与溶媒控制条件（5%MeOH）（24小时治疗）相比的生存能力。

图2
OA、DTX-1和-2对Caco-2和HT29-MTX细胞的细胞周期和Ki-67阳性细胞百分比的影响。用150 nM OA处理24小时后Caco-2和HT29-MTX细胞的10倍放大的代表性图像(A类)；DAPI染色蓝色对应细胞核，Ki-67显示绿色。用OA、DTX-1和-2处理Caco-2和HT29-MTX细胞24 h(B). 计算细胞存活率并与对照条件进行比较；用核DAPI荧光法测定细胞周期；(C类)Ki-67阳性细胞的百分比是根据材料和方法一节中所示的对照数据的阈值确定的。所有误差条表示三个独立实验的SEM。统计显著性描述如下：******* 第页< 0.001.

图3
OA DTX-1和-2对Caco-2和HT29-MTX细胞NF-κB易位的影响。用150nM OA处理24小时的Caco-2和HT29-MTX细胞的10倍放大的代表性图像(A类)；蓝色的DAPI染色对应于细胞核，而绿色的NF-κB则存在于整个细胞中。用OA、DTX-1和-2处理Caco-2和HT29-MTX细胞24 h，并通过高含量分析标记NF-κB易位(B). 计算细胞存活率并与对照条件进行比较，NF-κB易位阳性细胞百分比根据对照条件确定阈值。所有误差条表示三个独立实验的SEM。统计显著性描述如下：******* 第页< 0.001.

图4
OA DTX-1和-2对Caco-2和HT29-MTX细胞γH2AX反应的影响。Caco-2细胞和HT29-MTX细胞在150 nM OA作用24小时后10倍放大的典型图像(A类)；DAPI染色蓝色对应细胞核，而核γH2AX用红色表示。Caco-2和HT29-MTX细胞用OA、DTX-1和-2处理24 h，并标记以通过高含量分析检测γH2AX(B). 与对照条件相比，计算细胞活力，以及γH2AX的诱导倍数。所有误差条表示三个独立实验的SEM。统计显著性描述如下：* 第页< 0.05,**第页< 0.01,******* 第页< 0.001.

图5
OA、DTX-1和-2对Caco-2和HT29-MTX细胞中caspase-3激活的影响。用150 nM OA处理24小时后Caco-2和HT29-MTX细胞的10倍放大的代表性图像(A类)；蓝色的DAPI染色与细胞核相对应，而绿色的活性caspase-3在整个细胞中都能检测到。用OA、DTX-1和-2处理Caco-2和HT29-MTX细胞24 h，并通过高含量分析标记活性caspase-3(B). 与对照条件相比，计算细胞存活率，以及活性caspase-3强度的增加倍数。所有误差条表示三个独立实验的SEM。统计显著性描述如下：* 第页< 0.05,** 第页< 0.01,******* 第页< 0.001.

图6
OA、DTX-1和-2在Caco-2和HT29-MTX细胞中诱导活性caspase-3和/或γH2AX。用150 nM OA处理24小时后Caco-2和HT29-MTX细胞的10倍放大的代表性图像(A类)；蓝色DAPI染色与细胞核相对应。用增加浓度的OA、DTX-1和-2处理Caco-2和HT29-MTX细胞24 h，然后通过高含量分析标记活性caspase-3（绿色）和γH2AX（红色）(B). 活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和γH2AX阳性细胞的百分比使用基于控制条件的阈值进行测定。数据表示为堆叠条，代表未标记细胞（白色）、活性caspase-3阳性细胞（绿色）、γH2AX-阳性细胞（红色）以及活性caspase-3和γH2AX阳性细胞（橙色）。*n个=*三。

图7
暴露于OA、DTX-1和-2的Caco-2和HT29-MTX细胞中Ki-67、NF-κB、γH2AX和活性caspase-3的检测动力学。Caco-2和HT29-MTX细胞暴露于单剂量OA（150 nM）、DTX-1（30 nM）和DTX-2（150 nM）的不同时间。每个标记在单独的实验中进行分析。数据表示为条形（Caco-2为实心，HT29-MTX为条纹），对应的统计显著性为第页<0.05（方差分析）。与对照组相比，Ki-67的产生和NF-κB的易位被量化为阳性细胞的百分比，而γH2AX和caspase 3的激活被量化为与对照组细胞相比的倍数变化(*n个=*3).

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