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.2014年11月;86(5):522-35.
doi:10.1124/mol.114.094284。 Epub 2014年8月19日。

人单酰甘油脂肪酶(MAGL)对前列腺素甘油酯的稳健水解

附属公司

人单酰甘油脂肪酶(MAGL)对前列腺素甘油酯的稳健水解

Juha R Savinainen公司等。 分子药理学. 2014年11月.

摘要

中枢神经系统中内源性大麻素2-花生四烯醇酰基甘油失活的主要途径是通过酶水解,主要由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)进行,α/β-水解酶域(ABHD)蛋白ABHD6和ABHD12也有少量作用。最近,允许动态监测甘油释放的方法学进展促进了人类内源性大麻素水解酶的底物分析,这些研究表明,这三种酶具有不同的单酰基甘油底物和异构体偏好。在这里,我们扩展了底物分析,以涵盖四种前列腺素甘油酯,即15-脱氧-Δ(12,14)-前列腺素J2-2-甘油(15d-PGJ2-G)、PGD2-G、PGE2-G和PGF2α-G。我们发现这三种酶水解测试底物,尽管速度和偏好不同。虽然人ABHD12(hABHD12)对PGE2-G的活性只有边际,但hABHD6优先水解PGD2-G,人MAGL(hMAGL)强烈水解所有四种。这对于MAGL对15d-PGJ2-G的活性特别有趣,其水解速率可与最佳单酰基甘油底物相媲美。分子模型研究结合动力学分析支持与hMAGL活性位点的良好相互作用。长和短MAGL亚型具有相似的底物分布,hMAGL水解的15d-PGJ2-G也存在于活细胞中。评估了15d-PGJ2-G激活15d-PGJ使用的典型核因子-红细胞样2相关因子(Nrf2)信号通路的能力,这些研究首次揭示了15d-PGJ2和15d-PGJ1-G同样激活Nrf2信号通路以及该通路的靶基因转录。我们的研究挑战了之前关于MAGL催化PG-G水解的能力以及将MAGL底物分布扩展到经典单酰基甘油之外的说法。

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