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.2014年10月23日；514(7523):513-7.
doi:10.1038/nature13605。 Epub 2014年8月17日。

组蛋白3赖氨酸27脱甲基酶在急性淋巴细胞白血病中的作用比较

Ntziachristos泛神经炎 1, 亚里士多德利斯·齐里戈斯 2, G格兰特·韦尔斯特德 三, 托马斯·特里马奇 4, 索菲亚·巴科基安尼 4, 徐璐瑶 5, 伊万杰利娅·洛伊苏 4, 琳达·霍姆菲尔德 6, 亚历山大·斯特里库迪斯 4, 布莱恩·金 4, 贾斯珀·穆伦德斯 4, 贾里德·贝克斯福特 7, 杰琳娜·内吉奇 4, 伊丽莎白·佩埃塔 8, 马丁·S·塔尔曼 9, 雅各布·M·罗 10, 乔瓦尼·托农 11, 佐藤隆志 12, 劳伦斯·克鲁迪尼尔 13, 拉布·普林贾 13, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira） 12, 彼得·范·维利伯格 14, 阿道夫·阿费兰多 15, 鲁道夫·杰尼什 16, 查尔斯·穆利根 6, 伊安尼斯·艾芬蒂斯 4
附属公司

组蛋白3赖氨酸27脱甲基酶在急性淋巴细胞白血病中的作用比较

Ntziachristos泛神经炎等。 性质. .

摘要

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种血液系统恶性肿瘤，总体预后不佳，复发率高达25%，主要原因是缺乏非细胞毒靶向治疗方案。靶向关键表观遗传因子功能的药物已在造血障碍的背景下获得批准，最近已确定影响各种白血病染色质调节剂的突变；然而，“表观遗传学”药物目前尚未用于治疗T-ALL。最近，我们描述了多梳抑制复合物2（PRC2）在T-ALL中具有肿瘤抑制作用。在这里，我们描述了组蛋白3赖氨酸27（H3K27）脱甲基酶JMJD3和UTX在T-ALL中的作用。我们表明，JMJD3对T-ALL的启动和维持至关重要，因为它通过调节H3K27甲基化来控制重要的致癌基因靶点。相比之下，我们发现UTX具有肿瘤抑制作用，并且在T-ALL中经常发生基因失活。此外，我们证明了小分子抑制剂GSKJ4（参考文献5）通过靶向JMJD3活性影响T-ALL的生长。这些发现表明，两种具有类似酶功能的蛋白质在同一疾病中可能具有相反的作用，为使用新型表观遗传抑制剂治疗造血恶性肿瘤铺平了道路。

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数字

扩展数据图1
扩展数据图1。MJD3是通过激活T-ALL中Notch1依赖模式的NFkB通路而诱导的，并与Notch1靶点结合
一，对照T细胞和T-ALL肿瘤中p65（Rela）蛋白的水平。显示了三只小鼠的代表性样本。b条，的示意图Jmjd3型显示Rela结合位点的基因座（左图）和p65（Rela）结合的ChIP分析Jmjd3型小鼠中的基因座控制T和T-ALL肿瘤细胞以及经gSI治疗的T-ALL细胞，gSI影响Notch1水平（中间面板）。图中还显示了T-ALL细胞经γSI处理后NOTCH1与该区域的结合（右侧面板）。c、 mRNA分析JMJD3公司和HES1型CUTLL1中γSI处理后的水平。显示了三项独立研究的平均值。d、 e（电子），的表达式级别JMJD3公司成绩单(d日)和蛋白质(e（电子）)用NFkB通路的NEMO结合域（NBD）抑制剂治疗人类T-ALL细胞系（DND41和CEM）。如果使用显性阴性形式的IkBalpha（DN-IkBa）抑制NFkB通路后，T-ALL细胞中的Jmjd3水平。g、 小时，槽口1的ChIP(克)和H3K27me3(小时)在小鼠T-ALL细胞中经γSI处理的Hes1启动子上。在d日和f–h显示了三项研究的平均值。在e（电子）文中给出了三个研究的典型例子。我，与选定人类基因相关的基因(JMJD3、NFkB1等）在小鼠模型中测试转化为T-ALL期间H3K27me3基因缺失的富集情况。j个JMJD3峰与重要激活峰（H3K4me3和H3K4me1）和抑制性表观遗传标记（H3K27me3）以及NOTCH1复合物的成员重叠。含有JMJD3峰值的TSS的百分比被用作保守控制，以替代基因组范围内低得多的JMJD3占用率。k个，JMJD3在人类T-ALL中的全基因组分布峰值。
扩展数据图2
扩展数据图2。通过参与NOTCH1转录项目，JMJD3对T-ALL的成长至关重要
一，293T细胞中JMJD3、MAML1和WDR5蛋白的NOTCH1相互作用分析。与JMJD3的交互以交互方式得到确认（最右侧车道，IP使用HA）。b条在293T细胞中表达JMJD3和WDR5，然后使用HA-JMJD3的HA抗体进行免疫沉淀。标记抗体用于检测这两种蛋白。c（c），表达胞内NOTCH1的Flag/Strep形式的小鼠T-ALL细胞中JMJD3和MAML1蛋白的NOTCH1相互作用研究。在不存在可检测的细胞内NOTCH1的情况下，将链霉素珠用于NOTCH1沉淀，并将不同的抗体用于检测JMJD3、MAML1、EZH2和UTX。GFP表达细胞的提取物用作阴性对照。所有实验重复三次（生物复制），并显示了一个典型的例子。d日，mRNA表达JMJD3公司和UTX公司用短发夹治疗JMJD3公司和UTX公司.来自两个发夹的表达JMJD3公司还有一个发夹UTX公司和雷尼利亚在CEM单元中显示。e（电子），通过丢失表达GFP的发夹来测量对细胞增殖的影响。HL-60是一种急性早幼粒细胞白血病细胞系（APL，急性髓细胞白血病（AML）的亚型），在本研究中用作对照。在这两行中，显示了三项代表性研究的平均值。如果，sh上的Annexin V染色JMJD3公司和sh雷尼利亚CUTLL1（上部面板）和HPB-ALL（下部）中。
扩展数据图3
扩展数据图3。JMJD3与具有重要致癌功能的基因结合，对T-ALL生长至关重要
一,JMJD3公司-但不是UTX公司-基因失活会损害重要致癌基因的表达。槽口1,MYC公司和MAZ公司，以及JMJD3公司显示了表达式级别。第页UTX公司显示出显著上调JMJD3公司与sh相比雷尼利亚（控制）单元格。显示了三项研究的平均值。b条，表达显著变化NRARP公司成绩单JMJD3公司击倒。c（c），H3K27me3的ChIP开启NRARP公司基因座。d、 e（电子），JMJD3绑定于槽口1(d日)和MAZ公司(e（电子）)sh上的促进剂JMJD3公司和sh雷尼利亚（控制）。显示了三项研究的平均值。如果，显示了sh上调和下调基因的数量JMJD3公司和shUTX公司与sh相比雷尼利亚.克，散点图显示了sh中重要基因的表达水平JMJD3公司和shUTX公司在CUTLL1 T-ALL细胞中。重点是NOTCH1通路和凋亡相关基因。这是表达分析的散点图表示，比较了三项针对sh的独立研究JMJD3公司两个代表shUTX公司。 h、 我，散点图显示sh上重要基因的表达水平JMJD3公司和sh雷尼利亚(小时)和shUTX公司(我)在CCRF-CEM T-ALL细胞中。CEM通过NOTCH1的异二聚体（HD）结构域和NOTCH1-相关连接酶FBXW7的突变，显示出NOTCH2水平增加。重点是NOTCH1通路和凋亡相关基因。这是表达分析的散点图表示，比较了两项关于sh的研究JMJD3公司，两个代表shUTX和两台shRenilla。
扩展数据图4
扩展数据图4。利用Ragγc中基于CEM、P12-和CUTLL1的异种移植模型的荧光素酶分析，在体内研究JMJD3在T-ALL中的作用−/−收件人
a、 b条,体内CEM T-ALL细胞在subq（子q）异种移植物基因组消融研究JMJD3公司和UTX公司（红色和绿色圆圈表示shJMJD3公司-表达细胞（两个不同的发夹），蓝色表示shUTX公司–表达细胞和黑色圆圈表示sh雷尼利亚-表达细胞，一). 将100万个CEM细胞注射到动物体内，显示了五只受试小鼠的代表性图表以及第0天和第6天的代表性小鼠照片。显示了五只小鼠受体的代表性图表以及第0天和第6天的平均荧光素酶强度(b条).c（c），Subq研究中CEM细胞在移植后不同时间点的生长表现（n=5）。d日，比较体内sh皮下模型的细胞生长JMJD3公司-，什UTX公司-和sh雷尼利亚表达P12细胞（n=5）。将100万个P12细胞注射到亚致死剂量的Ragγc中−/−每天监测免疫受损受体和小鼠的荧光素酶活性。第0天是测量实质上可检测到的荧光素酶强度的第一天。实验的最后一天是荧光素酶强度达到饱和或出于人道主义原因对小鼠实施安乐死的那一天。红色和绿色圆圈表示shJMJD3型-表达细胞（两个不同的发夹，shJMJD3a公司和shJMJD3b公司相应地），蓝色表示shUTX公司–表达细胞和黑色圆圈表示sh雷尼利亚-表达细胞）。e（电子），使用CUTLL1 T-ALL细胞监测Subq异种移植模型七天内荧光素酶强度的变化（n=4）。f、 克将CUTLL1细胞注射到亚致死剂量照射的Ragγ中进行异种移植研究−/−c（c）−/−免疫受损受体（如图所示，n=8或6）。总共e–g移植了50万个CUTL1细胞，并每天监测小鼠的萤光素酶活性。
扩展数据图5
扩展数据图5。Utx是一种肿瘤抑制因子，在T-ALL Utx中被基因灭活，但对生理性T细胞发育来说是不必要的
a、 b条，淋巴发育研究犹他州负极/Y（Y）与相比犹他州+/+（或UTX+/Y（Y），未显示）背景。CD4的FACS分析+和CD8+表达式(一)和CD4的相对比例+，CD8+不同基因型的双阳性胸腺细胞(b条)如图所示。显示了三个独立样本（生物复制品）的代表性示例。c（c），移植方案说明体内白血病研究。d、 e（电子），在Utx男单淘汰赛背景下，T-ALL进步更快(犹他州负极/年)与女性野生型背景相比(犹他州+/+)如白细胞计数所示，在Notch1-IC/GFP中(d日)在外周血和GFP中+野生型祖细胞移植中的细胞表征(e（电子）)来自雌性小鼠(犹他州+/+)与相应的敲除细胞相比(犹他州负极/年).如果，男性野生型受体的生存研究(犹他州+/Y（Y），n=7）和敲除(犹他州负极/Y（Y），n=5）小鼠表达Notch1-deltaE（ΔE）/GFP（与Notch1-IC相比致癌作用较弱的等位基因）。g、 小时、雌性小鼠野生型祖细胞移植受体存活分析(犹他州+/+)与相应的敲除细胞相比(犹他州负极/年)感染N1-IC(克)或N1-ΔE(小时).我，qPCR验证一个下调表达水平(苏西12)和一个上调(Il7ra公司)中的基因犹他州−/年（与相比UTX公司+/Y（Y）). 给出了三个独立样本/研究的平均值。j个，儿科靶向Sanger测序发现了三例具有移码突变的病例。电泳图中的虚线表示突变位置。k个，识别成年T-ALL中的一个帧内缺失（p.A14_A17del，#1，顶面板）、一个剪接受体位点（#2，第二面板）和一个错义突变（#3，第三面板）#4是一例野生型成人T-ALL病例UTX公司（控制，底部面板）。突变由红色字符表示。我，在缺乏（−dox）或存在（+dox）多西环素的情况下，CUTLL1 T-ALL细胞中的UTX水平。m、 n个在没有（−dox）或存在（+dox）多西环素的情况下，通过使用表达LacZ和表达UTX的对照CUTLL1的annexin-V染色测量细胞凋亡分析。代表性地块(l、 n个)以及平均表示法（l，米)显示了三个独立实验中的一个。
扩展数据图6
扩展数据图6。缺乏Jmjd3时造血系统的生理发育
a、 b条，生成的目标方案Jmjd3型−/−等位基因(一)基于PCR的野生型和突变转录物定量(b条)使用Jmjd3 cDNA 3'端的特异引物。c、 d日，胎肝血统标记物分析(c（c）)还有骨髓(d日)造血祖细胞受体（血统−，c-试剂盒+、sca+（LSK）人口）Jmjd3型+/+和Jmjd3型−/−基因型。显示了三个独立实验的代表性曲线。e–g，主要胸腺亚群分析Jmjd3型+/+（n=7）和Jmjd3型−/−（n=7）。执行的FACS分析示意图(e（电子）). Jmjd3胸腺中主要细胞群的相对比例+/+和Jmjd3−/−背景(如果). Jmjd3基因在胸腺发育不同阶段的mRNA表达(克).小时，和Notch1目标的表达式（如Hes1，n=7）在CD4中+/CD8细胞+双阳性和CD4−CD8（CD8）−CD25型+淋巴细胞祖细胞。代表性地块(e（电子）)以及平均代表性(g、 小时)显示了7个独立胸腺。
扩展数据图7
扩展数据图7。JMJD3对于T-ALL动物模型的疾病起始是必要的
使用c-kit造血祖细胞移植方案研究疾病的发病机制。a、 b条、Notch1-IC/GFP白血病急变患者的血液分析(Jmjd3型+/负极（n=8）和Jmjd3型−/−（n=8），一)白细胞（WBC，Jmjd3型+/负极（n=4）和Jmjd3型−/−（n=6），b条). 器官大小（c）和组织化学（H&E）的比较(d日)和基于FACS(e（电子）)分析白血病在脾脏的浸润情况。如果，受试者生存研究。八位收件人Jmjd3型+/负极八个代表Jmjd3型−/−背景用于面板c–f.
扩展数据图8
扩展数据图8。GSKJ4抑制剂诱导T-ALL-非髓性白血病或生理性LSK细胞凋亡和细胞周期阻滞
一，GSKJ4（2µM浓度）对一组T-ALL和髓系的影响。显示了三项代表性研究的平均值。b–d段，对细胞生长的影响(b条)，凋亡(c（c）)和细胞周期(d日)在三条主要T-ALL线路中。显示了三项代表性研究的平均值。e、 如果，细胞凋亡的测量(e（电子），n=3）和细胞周期效应(如果，三个实验的代表性研究）。g、 小时，使用CEM的Annexin V染色进行细胞凋亡分析(克)治疗72小时后，测量CUTLL1治疗后caspase 7/9活性(小时)含有GSKJ5和GSKJ4的T-ALL细胞持续24小时。我，根据图顶部的方案，对GSKJ4治疗期间72小时内的CUTLL1细胞进行Annexin V（上面板）时间进程研究和细胞周期（下面板）分析。j个，JMJD3野生型和催化突变体在T-ALL（CEM）细胞中的表达。k个GSJ4处理72小时后过度表达野生型和催化突变型JMJD3的T-ALL细胞的细胞生长分析。显示了三个独立实验的平均代表性。我、对照组（2uM）和不同浓度的GSKJ4抑制剂处理后的LSK细胞生长。米在2mM浓度的GSKJ4和GSKJ5（对照）处理72小时后，THP1细胞的Annexin V染色。显示了三个独立实验的平均表示。n个，显示了三个典型NOTCH1靶点的mRNA水平(HEY1，NRARP公司和槽口1)GSKJ4治疗期间72小时。显示了三个独立实验的平均表示。
扩展数据图9
扩展数据图9。GSKJ4治疗通过特异性抑制JMJD3活性导致NOTCH1靶点上H3K27me3水平升高
基因启动子区分析嘿1(一),NRARP公司(b条)和槽口1(c（c）)GSKJ4处理期间24小时内H3K27me3、H3K17me1、NOTCH1和JMJD3富集。显示了三个独立实验的平均表示。d日，分析JMJD3和NOTCH1的CUTLL1细胞总蛋白提取物。e（电子），分析CUTLL1细胞的染色质部分的抑制标记H3K27me3、激活标记H3K27me1和H3K4me3以及总组蛋白H3水平。显示了三个独立实验的代表性曲线。如果，主要NOTCH1和JMJD3目标中与GSKJ4相关的H3K27me3更改的快照。克，对NOTCH1靶标上UTX结合的ChIP-qPCR分析嘿1,NRARP公司和槽口1(RBBP6型用作阳性对照）。显示了三个独立实验的平均值。
扩展数据图10
扩展数据图10。JMJD3是NOTCH1介导T细胞白血病致癌激活的关键因子
一，H3K27me3写入程序（多梳复合体，右侧面板）和橡皮擦JMJD3（左侧面板）的示意图。EZH2通过其SET结构域包含复合物的催化亚单位，而EED亚单位识别H3K27me3标记并帮助多梳结合。JmjC结构域活性被小分子抑制剂GSKJ4抑制。b条关于JMJD3在NOTCH1转录复合物中的关键作用的主要观点，“在NOTCH2信号通路激活之前，经典NOTCH1-靶点的启动子与RBBJk以及共抑制复合物和poycomb抑制复合物2（PRC2）的组分结合，导致基因低表达。NOTCH1与其共激活物MAML1结合后，基因通过招募JMJD3和MLL复合体被激活，同时驱逐PRC2，导致H3K27me3去甲基化和H3K4me3甲基化。
图1
图1。JMJD3在T-ALL中高度表达并控制重要致癌靶点的表达
一，健康（WT，顶部）和白血病（T-ALL，底部）小鼠脾脏（左侧）和肝脏（右侧）苏木精-伊红染色的大小比较。箭头表示T-ALL小鼠肝脏中的白血病浸润。b、 c（c），蛋白质(b条)和成绩单(c（c）)对照T细胞（CD4）中Jmjd3和Utx脱甲基酶的水平+/CD8细胞+胸腺细胞）和T-ALL。显示了三只小鼠的代表性样品（a、b）或平均值（c）。d日，对照T细胞和T-ALL（左侧）Hes1启动子上Jmjd3的ChIP，以及T-ALL中γSI治疗后的ChIP（右侧）（n=3）。e（电子），的表达式分析JMJD3公司和HES1型595份原发性T细胞白血病（83份）和B细胞白血病（23份）、髓系白血病（537份）以及生理性T细胞亚群（24份）。P（P）–值（Wilcoxon试验），JMJD3:T-ALL vs T细胞：4.0×10−6T-ALL与AML:1.1×10−13，T-ALL与B-ALL:2.2×10−5Hes1:T-ALL vs T细胞：3.7×10−4，T-ALL与AML：3.5×10−43，T-ALL与B-ALL:1.3×10−6.如果，人类T-ALL中JMJD3绑定的快照。三个NOTCH1目标和干扰素β(干扰素β)显示基因（阴性对照）。
图2
图2。剖析JMJD3在T-ALL中的致癌作用
JMJD3的蛋白质水平(一)和UTX(b条)在T-ALL细胞（CUTLL1）中，表达相应的sh核糖核酸s对抗两种去甲基酶。显示了三项独立研究（生物复制）的代表性地块。c（c），通过丢失表达GFP的发夹来测量对T-ALL细胞增殖的影响。在所有行中，显示了三个代表性研究的平均值。d日，敲除后的差异表达分析JMJD3公司T-ALL（顶部面板）中。下调基因的位点显示H3K27me3增加（底部面板中的红点），而上调基因显示H3K27me3减少。显示了三项独立研究的代表性。e（电子）,体内静脉异种移植物基因组消融后P12 T-ALL细胞的生长JMJD3公司和Renilla（对照）。将一百万个P12细胞注射到七只动物体内。亚致死辐照Ragγc−/−将免疫受损小鼠作为受体，并将移植白血病细胞的生长与基线（零日）进行比较。第零天是测量实质上可检测到的荧光素酶强度的第一天。实验的最后一天是荧光素酶强度达到饱和或出于人道主义原因对小鼠实施安乐死的那一天。
图3
图3。UTX脱甲基酶在T-ALL中起抑癌作用
a–c，在Notch1过度表达的T-ALL模型中监测T细胞白血病的发生和发展。外周血中的白血病细胞（表达为NOTCH1-IC/GFP阳性细胞）(一)，血液涂片分析(b条)和白血病在肝脏的浸润(c（c）)雄性野生型(犹他州+/+，n=10）和淘汰赛(犹他州负极/Y（Y），n=6）小鼠。d日，用野生型造血祖细胞移植的小鼠受体的存活研究(犹他州+/Y（Y），n=10）和淘汰赛(犹他州负极/Y（Y），n=6）背景表示N1-IC模型。e（电子），散点图表示总结了野生型T-ALL肿瘤之间的主要基因组表达差异(犹他州+/Y（Y）)和淘汰赛(犹他州负极/Y（Y）)背景。使用三对野生型和Utx基因敲除的NOTCH1-IC肿瘤（脾/骨髓）进行RNA测序。如果,克，遗传状态分析UTX（KDM6A）儿童T细胞白血病基因座（n=107）。SNP6.0微阵列(如果)用于基因组缺失。人类UTX蛋白图解(克)描述了儿童T-ALL（灰圈）中的三个移码突变以及一个帧内缺失（p.A14_A17del）、一个剪接受体位点突变和一个成人T-ALL错义突变（白圈），如靶向Sanger测序所示。显示了Jumonji结构域（JmjC）和四三肽重复序列。
图4
图4。通过特异性抑制JMJD3脱甲基酶活性实现T-ALL的药理学靶向性
一GSKJ4抑制剂（归一化为对照抑制剂，GSKJ5）对CUTLL1细胞增殖的剂量依赖性作用。b条，GSKJ4（2µM）对CUTLL1 T-ALL细胞的影响。c（c）在72小时内，GSKJ4相关基因表达变化的热图表示（左面板，三个生物复制）和486个显著下调编码转录物的H3K27me3变化（右）。中间：JMJD3、NOTCH1和H3K4me3标记在各自4kb的TSS区域的占据。d日，比较shJMJD3型和shUTX公司基于表达的签名与GSKJ4诱导的表达变化。请注意sh中下调基因之间的高度重叠JMJD3公司和GSKJ4，包括嘿1,NRARP公司和槽口1.e（电子）在JMJD3靶点中GSKJ4处理后，代表H3K27me3的Box-plots发生变化，以及在sh中常见的下调基因中JMJD3公司和GSKJ4。sh基因上调JMJD3型GSKJ4治疗后下调为阴性对照。P（P）-值：JMJD3目标vs GSKJ4.向下/shJMJD3.up：2.7×10−33，GSKJ4.向下/shJMJD3.向下vs.GSKJ4.up/shJMJ.3.向上：4.4×10−15.
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