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.2014年8月13日；9（8）：e103809。
doi:10.1371/journal.pone.0103809。 2014年电子收集。

小鼠肠道微生物群与睾丸发育规划

马哈·阿斯马赫 1, Jan-Bernd Stukenborg公司 2, 艾哈迈德·雷达 2, 法哈娜·阿努尔 三, Mona-Lisa Strand公司 2, 拉尔斯·赫丁 4, 斯文·佩特森 5, 奥尔勒·索德 2
附属机构

小鼠肠道微生物群与睾丸发育规划

马哈·阿斯马赫等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

营养素和环境化学物质，包括内分泌干扰物，被认为是目前男性生殖功能障碍增加的罪魁祸首，但其潜在机制尚不清楚。胃肠道是暴露于环境中的最大表面积，因此在内脏暴露于外源性因素方面发挥着关键作用。在这种情况下，肠道微生物组（所有细菌及其代谢产物）已被证明对身体生理学（包括新陈代谢、认知功能和免疫）有重要贡献。男性生殖的关键是睾丸的正常发育，包括形成血液-消化屏障（BTB），该屏障包裹生殖细胞并保护生殖细胞免受应激诱导的环境因素的影响，例如致病生物和外来生物。在这里，我们使用无特定病原体（SPF）小鼠和无菌（GF）小鼠来研究肠道微生物群和/或其代谢产物是否会影响睾丸发育和BTB的调节。产后16天，GF小鼠睾丸生精小管中与BTB发育相一致的内脏形成延迟。此外，灌注实验（埃文斯蓝）表明，这些小鼠的BTB通透性增加。GF睾丸中闭塞素、ZO-2和E-cadherin的表达减少表明微生物群通过调节细胞间粘附来调节BTB的通透性。有趣的是，GF小鼠暴露于分泌高水平丁酸的酪酸梭菌（CBUT），恢复了BTB的完整性并使细胞粘附蛋白水平正常化。此外，GF小鼠的血清促性腺激素（LH和FSH）水平低于SPF组。此外，与SPF或CBUT动物相比，GF的睾丸内睾酮含量较低。因此，肠道微生物组可以调节BTB的通透性，并可能在睾丸内分泌功能的调节中发挥作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。SPF、GF和CBUT小鼠8周龄时的睾丸重量（A）和精子计数（B）。
所示值为平均值±SEM（n = 6） *对于非参数独立数据，通过Mann-Whitney秩和检验计算得出P<0.05。
图2
图2。出生后第16天形成内脏。
(A类)SPF、GF和CBUT小鼠曲精小管的代表性PAS染色。(B类)开放小管百分比和(C类)SPF、GF和CBUT小鼠生精小管的小管直径。给出的值是来自3个不同窝的9只小鼠的平均值±SEM*通过单向方差分析计算得出的P<0.05。
图3
图3。支持细胞标记物在SPF、GF和CBUT睾丸中的表达。
卵泡刺激激素受体（FSHR）的代表性蛋白质印迹以及这些印迹相对于3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）水平的定量（平均值±SEM，n = 3–6 *P（P）<0.05）与SPF小鼠的值相比。
图4
图4。8-10周龄SPF、GF和CBUT小鼠紧密连接蛋白的表达和BTB通透性的变化。
(A类)闭塞素、E-cadherin和β-catenin的代表性Western印迹，以及这些印迹相对于GAPDH水平的定量（平均值±SEM，n = 3–6 *P（P）<0.05）与SPF小鼠的值相比。(B类)occludin（绿色）和ZO-2（红色）的免疫荧光染色分别进行，并与核染色（DAPI–蓝色）合并。比例尺代表5µm。(C类)伊文思蓝（EB–红色）和核染色（DAPI–蓝色）显示间质细胞（箭头）和生精小管（箭头）。比例尺表示10µm。
图5
图5。评估激素水平和编码类固醇生成蛋白的mRNA水平。
(A类)8-10周龄SFP、GF和CBUT小鼠睾丸内睾酮水平和血清LH和FSH水平。（a） 用放射免疫分析法测定每克睾丸重量的睾丸内睾酮水平。每根线代表平均值±扫描电镜（n = 6–9). 根据非参数独立数据的Mann-Whitney秩和检验，SPF小鼠的实际值为0.315±0.131 pmol/g，GF组为0.025±0.003 pmol/g.，CBUT小鼠为0.739±0.517 pmol/g.*P<0.05，**<0.001。（b） ELISA测定的血清LH水平。每个条形代表平均值±SEM。SPF小鼠的实际值为179±19 ng/ml，GF组为105±25 ng/ml和CBUT小鼠为167±50 ng/ml。根据独立数据的学生t检验评估，P<0.05。（c） ELISA测定的血清FSH水平。每个条形代表平均值±SEM。SPF小鼠的实际值为169±18 ng/ml，GF组为95±26 ng/ml和CBUT小鼠为123±9 ng/ml。通过学生t检验对独立数据进行评估，P<0.05。（B） 类固醇原性和Leydig细胞蛋白mRNA的相对表达标准化为 18s rRNA 和 Arbpa/Rplp0 信使核糖核酸在8-10周SPF、GF和CBUT小鼠的睾丸中。每个条代表来自3个不同窝的6只小鼠的平均值±SEM。cyp11a1：细胞色素P450，家族11，亚家族a，多肽1，cyp19a1：细胞色素P450，家族19，亚家族a，多肽1，Hsd3b1：羟基δ-5-类固醇脱氢酶，3-β-和类固醇δ-isomerase 1，Hsd17b11型：羟基类固醇（17-β）脱氢酶11和第三部分：胰岛素样3。Arbpa/Rplp0：核糖体蛋白，大，P0。
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出版物类型

赠款和资金

作者感谢卡塔尔大学为M.a.a.和科学技术与研究机构（a*STAR）提供奖学金，为F.a.提供博士后资助。作者及其研究得到斯德哥尔摩Frimurare Barnhuset、儿科研究基金会、Sällskápet Barnávard、，瑞典研究委员会Vetenskapsradet（VR）、VR/FA和Barncancerfonden以及欧盟项目TORNADO。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。