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.2014年9月12日;115(7):636-49.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.304517。 Epub 2014年8月11日。

Notch反应启动子的表观遗传修饰减弱了心肌梗死后诱导Notch通路重新激活的效果

附属公司

Notch反应启动子的表观遗传修饰减弱了心肌梗死后诱导Notch通路重新激活的效果

朱利亚·费利西亚等。 循环研究. .

摘要

理论基础:Notch通路在发育和出生后早期刺激哺乳动物心肌细胞增殖中起着关键作用;在成年斑马鱼中,此途径的重新激活对促进损伤后心脏再生也至关重要。

目标:我们想评估Notch通路刺激作为诱导小鼠心肌梗死后心脏再生的一种手段在新生儿和成人心脏中的疗效。

方法和结果:在出生后早期,心肌细胞退出细胞周期的同时,Notch信号传导减少,并在Notch反应基因处建立抑制性染色质环境,其特征是zeste同源物2甲基转移酶的多梳群增强子的招募和组蛋白3赖氨酸27三甲基化组蛋白标记的获得,如染色质免疫沉淀检测。腺相关病毒通过转移活化的Notch1或其配体Jagged1的基因来强制激活Notch通路,扩大了新生儿心肌细胞的增殖能力;这与Notch靶基因的转录增加以及在其启动子处保持开放的染色质构象有关。然而,相同的腺相关病毒载体在刺激成年小鼠心肌梗死后心脏修复方面基本无效,尽管转基因表达效果最佳且持续时间较长。对成人心肌细胞中Notch反应启动子的分析显示染色质被抑制和CpG DNA不可逆甲基化。用microRNAs诱导成年心肌细胞重新进入细胞周期与Notch途径的重新激活无关。

结论:Notch通路激活在出生后早期调节心肌细胞增殖方面至关重要,但由于Notch反应启动子的永久表观遗传修饰,它在驱动成人心脏再生方面基本无效。

关键词:DNA甲基化;染色质;依赖病毒;发育生物学;心肌梗死。

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