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.2014年7月7日7:2:21。
doi:10.1186/2051-1426-21。 2014年电子收集。

吲哚胺2,3-双加氧酶途径控制小鼠胶质母细胞瘤放射治疗的补体依赖性增强

李明辉 1, 亚伦·R·博尔杜克 2, Nasrul Hoda女士 三, 丹尼斯·甘布尔 4, Sarah-Bianca Dolisca公司 5, 安娜·K·博尔杜克 4, 黄凯丽（Kelly Hoang） 5, 克莱尔·阿什利 5, 戴维·麦考尔 4, Amyn M Rojiani公司 6, 伯纳德·玛丽亚 7, 奥利维尔·里克斯 8, 托比·J·麦克唐纳 9, 彼得·希格 10, 安德鲁·梅勒 11, 大卫·H·蒙 1, 西奥多·约翰逊 1
附属公司

吲哚胺2,3-双加氧酶途径控制小鼠胶质母细胞瘤放射治疗的补体依赖性增强

李明辉等。 免疫疗法癌症杂志. .

摘要

背景：吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种具有免疫抑制特性的酶，通常被肿瘤用来逃避免疫破坏。实体肿瘤中可以启动抗肿瘤T细胞反应，但免疫检查点（包括IDO）的补偿性上调会立即抑制其反应。除了这些已知的对适应性免疫系统的影响外，我们之前还发现，在母亲使用IDO阻断剂治疗异基因胎儿排斥反应期间，存在广泛的T细胞依赖性补体沉积。我们假设IDO通过阻止血管活化和互补依赖性肿瘤破坏，保护胶质母细胞瘤免受放化疗的全部影响。

方法：为了验证这一假设，我们使用了同基因原位胶质母细胞瘤模型，其中GL261胶质母细胞肿瘤细胞立体定向植入同基因小鼠的右额叶。这些小鼠接受IDO阻断药物联合化疗和放射治疗。

结果：IDO的药理抑制与放化疗协同延长颅内胶质母细胞瘤荷瘤小鼠的生存期。我们现在发现，IDO的药物或基因抑制允许化学辐射在肿瘤生长部位触发广泛的补体沉积。单独的化疗导致肿瘤内血管周围白细胞的聚集，但没有补体沉积。添加IDO阻断剂导致肿瘤微环境中血管内皮细胞VCAM-1上调，在IDO阻断的情况下进一步增加辐射导致补体广泛沉积。补体成分C3基因缺陷的小鼠失去了IDO阻断剂对化学辐射诱导生存的所有协同作用。

结论：这些发现共同确定了IDO和补体之间的一种新的机制联系，并暗示补体是放化疗后IDO阻断有益作用的主要下游效应器机制。我们推测，这是肿瘤调节肿瘤内血管活化并保护自身免受免疫介导的肿瘤破坏的基本途径。

关键词：化疗；补体；胶质母细胞瘤；IDO；免疫治疗；吲哚胺；印多西莫；NLG919；放射治疗；肿瘤。

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数字

图1
图1
IDO阻断剂与放化疗协同作用。将原位GL261胶质母细胞瘤肿瘤立体定向植入同基因C57BL/6宿主小鼠的右额叶。显示了Kaplan-Meier生存图，比较了用以下药物治疗的小鼠：A类替莫唑胺+辐射（TMZ + RT）以及使用DL-1MT进行或不进行IDO封锁；B类、TMZ + RT和使用NLG919或D-1MT进行或不使用IDO封锁；C类，环磷酰胺加RT（CPM + RT）和有无DL-1MT；或D类，带CPM + RT加上D-1MT或DL-1MT。从肿瘤植入后第7天开始，在饮用水中连续供应IDO阻断药物（DL-1MT，4 mg/mL；NLG919，6 mg/mL；或D-1MT，4毫克/mL）；第9天进行化疗（TMZ，100 mg/kg，i.p.；或CPM，100 mg/kg/kg，i.p.），第10天进行RT（500 cGy）。作为参考，每个存活图都包含一组未经治疗的小鼠，而仅使用DL-1MT进行IDO阻断治疗的小鼠如图所示A类。每个治疗组的队列大小（n）表示为多个实验的汇总数据，每个实验包含每组1-3只小鼠。n.s.，不显著[与未经治疗的小鼠相比（A）; 或DL-1MT与D-1MT（D）]; *,P（P） < 0.001（与未经处理的小鼠相比）；**，P（P） < 通过log-rank检验，0.002（与单独接受化学放射治疗的小鼠相比）。
图2
图2
单独化疗后，骨髓源性白细胞聚集在肿瘤血管周围。植入后16–20天从WT宿主小鼠中获取GL261肿瘤，并且：A类在单次低剂量替莫唑胺注射（25mg/kg，i.p.）后3、5或7天，或B类来自未经治疗的小鼠。冷冻肿瘤进行骨髓源性CD45表达白细胞（红色）和内皮细胞（CD31，绿色）的免疫组织化学分析。细胞核用Hoechst（蓝色）复染。肿瘤的典型显微照片（A和B）和对侧大脑（A，下部面板）如图所示。原始放大倍数，×400；比例尺，25μm。C类进行定量分析，以确定作为对照的肿瘤内（白条）和对侧大脑中（黑条）每100个血管中血管周白细胞袖带的频率。在放大倍率×200的网格模式下获得显微照片，并分析袖带频率。如果袖口是圆周的且至少有3个细胞厚，则对袖口进行计数。对每只小鼠的至少6个200X视野中的90条CD31阳性血管进行血管周围袖带分析。数据以平均值表示 ± 每个时间点3只小鼠的SEM，来自3个独立实验。*，P（P） < 0.0003，通过方差分析和Kruskal-Wallis检验。
图3
图3
IDO-blocking可促进化疗后血管活化和放化疗后肿瘤坏死。A类使用TMZ（100 mg/kg，i.p.）治疗的WT宿主小鼠中生长GL261肿瘤，并使用1MT（4 mg/mL饮用水）对IDO进行阻断或不进行阻断。化疗后5天（植入后18天）取出肿瘤，冷冻后进行内皮细胞（CD31，绿色）上血管细胞粘附分子-1（VCAM-1，红色）的免疫组化分析。细胞核用Hoechst（蓝色）复染。每组至少有3只小鼠的代表性显微照片，来自至少3个独立实验。原始放大倍数，×400；比例尺，25μm。B类，经TMZ（100 mg/kg，i.p.）治疗的WT宿主小鼠中生长GL261肿瘤 + RT（500 cGy），加或不加1MT（饮用水中4 mg/mL）。化疗后5天用福尔马林收集肿瘤，并用苏木精和伊红染色以评估组织结构。标注面板突出显示局部肿瘤坏死区域。数据代表每组至少3只小鼠，来自至少3个独立实验。原始放大倍数，×200（上面板）和×400（下呼出面板）；比例尺，25μm。
图4
图4
IDO的抑制或缺失会触发肿瘤放化疗后广泛的补体沉积。从第14天开始，在饮用水中使用或不使用IDO阻断药物（1MT，4 mg/mL；或NLG919，6 mg/mL）治疗的同基因宿主小鼠中生长GL261肿瘤，第16天使用TMZ（100 mg/kg，i.p.），第17天使用RT（500 cGy）。在第18天采集肿瘤并冷冻，以进行补体成分C3沉积（红色）内皮细胞（CD31，绿色）和细胞核（Hoechst，蓝色）的免疫组织化学分析。A类，未经治疗或经TMZ治疗的WT宿主小鼠的对照肿瘤的代表性显微照片 + 室温。B类，经TMZ治疗的WT宿主小鼠肿瘤和邻近正常脑的代表性显微照片 + RT公司 + 1MT或TMZ + RT公司 + NLG919；和用TMZ治疗的同基因IDO缺乏宿主小鼠 + RT.数据代表每组至少3只小鼠，来自至少3个独立实验。原始放大倍数，×400；比例尺，25μm。C类到E类补体沉积的定量分析。在放大×400的网格图案中获得补体C3（红色）染色的肿瘤的显微照片，并使用图像分析软件从每张显微照片中提取荧光强度直方图进行定量分析。C类图中显示了具有代表性的显微照片和直方图。比例尺，25μm。直方图标记有平均荧光强度（MFI）和从任意选择的负阈值（32通道）向下场出现的像素比例。货币金融机构的比较（D）和下视场像素百分比（E）均以实心条表示。对于每个实验组，从3个独立实验汇集的3只单独小鼠中分析至少35张显微照片。*，P（P） < 0.02; **,P（P） < 0.002; ***,P（P） < 10-6（与TMZ治疗的WT小鼠相比 + RT），通过方差分析和Kruskal-Wallis检验。
图5
图5
补体是IDO阻断与放化疗协同作用的机制所必需的。GL261肿瘤生长在同基因WT（上面板）或补体C3缺乏（下面板）宿主小鼠中。显示了Kaplan-Meier生存图，比较了用以下药物治疗的小鼠：A类替莫唑胺+辐射（TMZ + RT）以及使用DL-1MT进行或不进行IDO封锁；或B、，环磷酰胺加辐射（CPM + RT）和有无DL-1MT。从肿瘤植入后第7天开始，在饮用水中连续供应DL-1MT（4 mg/mL）；第9天进行化疗（TMZ，100 mg/kg；或CPM，100 mg/kg/kg），第10天进行RT（500 cGy）。作为参考，每个存活图包含一组未经治疗的宿主小鼠。每个治疗组的队列大小（n）表示为多个实验的汇总数据，每个实验包含每组1-3只小鼠。*，P（P） < 0.0001（与单独接受化学放射治疗的小鼠相比）；经log-rank检验，未发现显著性差异（与单独接受化学放射治疗的小鼠相比）。
图6
图6
拟定的事件顺序。概述了将RT添加到化疗和IDO阻断剂中时，添加每个治疗成分的拟议生物后果顺序，最终导致局部肿瘤坏死、广泛的补体沉积和提高生存率。
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