Loss of Cdh1 and Trp53 in the uterus induces chronic inflammation with modification of tumor microenvironment

doi:10.1038/onc.2014.193

.2015年5月7日；34（19）：2471-82。

doi:10.1038/onc.2014.193。 Epub 2014年7月7日。

子宫中Cdh1和Trp53的缺失通过改变肿瘤微环境导致慢性炎症

G R斯托登¹, M E林德伯格¹, M L国王¹, M Paquet公司², J A麦克林¹, J·L·曼^三, F J德梅奥⁴, J P Lydon公司⁴, K Hayashi先生¹

附属公司

¹美国伊利诺伊州卡本代尔市南伊利诺伊大学医学院生理学系。
²加拿大魁北克圣海辛特蒙特利尔大学病理与微生物学系。
^三美国伊利诺伊州斯普林菲尔德南伊利诺伊大学医学院病理学系。
⁴美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系。

PMID： 24998851
预防性维修识别码：项目经理4551401
内政部： 10.1038/onc.2014.193

子宫中Cdh1和Trp53的缺失通过改变肿瘤微环境导致慢性炎症

G R斯托登等。癌基因. 2015.

.2015年5月7日；34(19):2471-82.

doi:10.1038/onc.2014.193。 Epub 2014年7月7日。

作者

G R斯托登¹, M E林德伯格¹, M L国王¹, M Paquet公司², J A麦克莱恩¹, J·L·曼^三, F J德梅奥⁴, J P Lydon公司⁴, K Hayashi先生¹

附属公司

¹美国伊利诺伊州卡本代尔市南伊利诺伊大学医学院生理学系。
²加拿大魁北克圣海辛特蒙特利尔大学病理与微生物学系。
^三美国伊利诺伊州斯普林菲尔德南伊利诺伊大学医学院病理学系。
⁴美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系。

PMID： 24998851
预防性维修识别码：项目经理4551401
内政部： 10.1038/onc.2014.193

摘要

II型子宫内膜癌（EC）是一种非雌激素依赖性、低分化的肿瘤，表现为侵袭性。由于TP53突变和CDH1失活发生在80%的人类子宫内膜II型癌中，我们假设缺乏Trp53和CDH1的小鼠子宫会表现出肿瘤转化的表型。条件消融Cdh1和Trp53（Cdh1（d/d）Trp53。此外，12个月龄小鼠的Cdh1（d/d）Trp53（d/d）肿瘤具有高度侵袭性，并转移到腹腔内的邻近和远处器官，如腹腔淋巴结、肠系膜和睾丸周围脂肪组织，证明该模型中的肿瘤发生是通过公认的与II型子宫内膜瘤相关的形态学中间产物进行的。我们还观察到Cdh1（d/d）Trp53（d/d）小鼠子宫内丰富的细胞增殖和复杂的血管生成。我们的微阵列分析发现，Cdh1（d/d）Trp53（d/d）小鼠子宫中差异调节的大多数基因都参与炎症反应。CD163和Arg1是肿瘤相关巨噬细胞的标记物，在Cdh1（d/d）Trp53（d/ds）小鼠的子宫中也检测到并增加，这表明具有免疫细胞募集的炎症性肿瘤微环境正在增强Cdh1，TP53突变的子宫内膜癌细胞通过激活核因子-κB信号，诱导正常巨噬细胞表达炎症相关基因。这些结果表明，子宫内膜细胞中CDH1和TP53的缺失会引发慢性炎症，促进巨噬细胞募集后肿瘤微环境的发展，并促进侵袭性内皮细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

没有宣布潜在的利益冲突。

数字

图1
子宫内膜癌的发展*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*老鼠。（a）对照组（b）的子宫大体形态*加拿大存托凭证1^日/日*，（c）*Trp53基因^日/日*和（d–h）*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*2、4、6和12个月龄的小鼠。（克，小时）*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*小鼠在12个月大时发生了子宫外肿瘤（箭头和高倍镜（h））。（i）对照组子宫重量与体重的比值，*加拿大存托凭证1^日/日*,*Trp53基因^日/日*和*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*2个月龄、6个月龄和12个月龄的小鼠。（j）观察到腹水积聚*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*大约10个月大的小鼠（15只小鼠中有4只）。（k）对照组总生存率，*加拿大存托凭证1^日/日*,*Trp53基因^日/日*和*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*通过Kaplan-Meier分析对小鼠进行评估*加拿大存托凭证1*和*Trp53基因*与寿命短有关（P<0.0001）。对所有小鼠进行监测，查看是否有任何疾病迹象。我们处死了有任何疾病或不适症状的老鼠，并记录了处死的日期。

图2
消融小鼠子宫组织学*加拿大存托凭证1*和/或*Trp53基因*使用苏木精和伊红对组织进行染色。（a）对照组（b）的子宫组织学*加拿大存托凭证1^日/日*和（c）*Trp53基因^日/日*12个月大的小鼠，以及*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*2（d，e）、6（f，g）和12（h–k）月龄小鼠。（d）细胞芽状乳头。（e）子宫肌层侵犯。（f）箭头指向具有大细胞核的非典型细胞。（g，h）肿瘤的代表性区域表现出高级特征。（i）乳头分化。（j）箭头指向钉鞋业。（k）肉瘤分化。肿瘤播散*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*12个月大的小鼠进入腹腔（脂肪垫，（l，m））、肠系膜（n）和腹腔淋巴结（o）。

图3
影响*加拿大存托凭证1*和*Trp53基因*消融对增殖、血管生成和类固醇激素受体的影响。（a）免疫反应性Ki67（MKI67）作为细胞增殖标记物，CD31（PECAM1）作为内皮细胞标记物，类固醇激素受体（ESR1和PGR）在对照组和对照组子宫中检测到*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*6个月龄和12个月龄的小鼠。（b）免疫比半定量评分Ki67，阳性染色细胞数半定量评分CD31。对细胞特异性ESR1和PGR阳性细胞进行计数，并显示百分比（阳性细胞/总细胞）。ImmunoRatio计算阳性染色的核细胞/总细胞的百分比。

图4
影响*加拿大存托凭证1*和/或*Trp53基因*基因转录物消融。通过基因芯片分析确定的特定基因通过qPCR进行分析，以确认其在对照子宫中的基因转录物，*加拿大存托凭证1^日/日*,*Trp53基因^日/日*和*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*2个月龄和12个月龄的小鼠。这些基因与炎症反应（a）和其他（b）有关。结果根据标准化*Gapdh公司*.*与对照组相比，P<0.05。

图5
影响*加拿大存托凭证1*和/或*Trp53基因*消融炎症。（a）对照组和对照组子宫中p-IKK、p-STAT3、肿瘤相关巨噬细胞标记物（CD68和CD163）、COX2、iNOS、MMP9和p-AKT的免疫定位*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*12个月大的小鼠。比例尺=50μm。（b） H-score分析半定量评分p-IKK、COX2、iNOS、MMP9和p-AKT，ImmunoRatio评分p-STAT3，阳性染色细胞数评分CD68和CD163。ImmunoRatio计算阳性染色核细胞/总细胞的百分比。（c） QPCR分析*精氨酸1*标准化为*Gapdh公司*在控制子宫内*加拿大存托凭证1^日/日Trp53基因^日/日*老鼠。

图6
源自子宫内膜癌细胞的因子促进巨噬细胞刺激炎症的能力。（a） western blot检测II型子宫内膜癌细胞（KLE和AN3CA）、小鼠巨噬细胞（RAW 264.7）和大鼠肾上皮细胞（RK3E）中的IκB和CDH1。（b）用地塞米松（0、0.1、1或10μM）处理24小时后，KLE、AN3CA和RK3E细胞中显示Iκb蛋白水平。（c）相对mRNA水平(*S100A8型*和*IL1B级*)在用地塞米松（0、0.1、1或10μM）处理24小时的AN3CA细胞中进行分析。AN3CA细胞的结果仅显示IkB在这些细胞中对地塞米松有反应。（d）在由KLE、AN3CA、RAW或RK3E细胞调节的培养基中启动的RAW 264.7细胞中测定IκB蛋白。添加新鲜培养基18小时后收集条件培养基（CM）。RAW 264.7细胞用条件培养基培养24小时，然后收集以进行进一步分析。（e）在用地塞米松（0、0.1、1或10μM）处理的KLE、AN3CA或RK3E细胞条件培养基中启动的RAW 264.7细胞中显示了IκB蛋白的水平。细胞用地塞米松处理24小时，用PBS洗涤，然后换成新鲜的无药培养基。添加新鲜培养基18小时后收集条件培养基。RAW 264.7细胞用条件培养基培养24小时，然后收集以进行进一步分析。（f）在由RK3E或载体/地塞米松处理的AN3CA细胞调节的培养基中，分析RAW 264.7细胞的相对mRNA水平，如图4a所示。

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