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临床试验
.2014年8月;10(8):1403-14.
doi:10.4161自动29231。 Epub 2014年5月20日。

自噬和HDAC联合抑制:羟基氯喹联合HDAC抑制剂伏立诺达治疗晚期实体瘤患者的I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学分析

附属公司
临床试验

自噬和HDAC联合抑制:羟基氯喹联合HDAC抑制剂伏立诺达治疗晚期实体瘤患者的I期安全性、耐受性、药代动力学和药效学分析

Devalingam玛哈林加姆等。 自噬. 2014年8月.

摘要

我们之前报道过,通过组织蛋白酶D介导的机制,抑制自噬显著增强组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂伏立诺达(VOR)的抗癌活性。因此,我们进行了首次人体试验,以研究自噬抑制剂羟基氯喹(HCQ)和VOR联合治疗晚期实体瘤患者的安全性、初步疗效、药代动力学(PK)和药效学(PD)。在本研究中接受治疗的27名患者中,有24名患者被认为可以对研究评估和毒性进行全面评估。患者每天口服递增剂量的HCQ(QD)(21天周期中的第2天到第21天),同时每天服用400 mg VOR(一天到21天)。与治疗相关的不良事件(AE)包括1至2级恶心、腹泻、疲劳、体重减轻、贫血和肌酐升高。少数患者出现3级疲劳和/或骨髓抑制。疲劳和胃肠AE是剂量限制性毒性。600毫克HCQ和400毫克VOR被确定为最大耐受剂量和推荐的II期方案。一名肾细胞癌患者有持续的部分缓解,2名结直肠癌患者有长期稳定的疾病。添加HCQ对VOR的PK谱没有显著影响。与外周血单个核细胞相比,肿瘤活检中CDKN1A和CTSD的表达与治疗相关的增加更为显著。基于这种组合的安全性和初步疗效,目前正在计划进行更多的临床研究,以进一步研究自噬抑制,作为提高HDAC抑制剂疗效的新方法。

关键词:自噬;癌症;临床试验;羟基氯喹;伏里诺斯塔。

PubMed免责声明

数字

无
图1。HCQ和vorinostat(VOR)联合使用在一名肾细胞癌(RCC)患者中引起了显著的反应。(A类)研究给药方案。确定了每个队列的HCQ和VOR剂量。每个被评估的队列用红色字体表示。患者没有被纳入队列1、队列2,因为不需要剂量缩减。队列5的登记不是基于队列4中观察到的剂量限制毒性(DLTs)。队列3中使用的剂量(每天600 mg HCQ+400 mg VOR)被定义为最大耐受剂量(MTD)。(B类)HCQ和VOR治疗难治性RCC患者产生了持续50多个疗程的延长部分反应。显示了在基线检查和周期10和50后(分别为C10和C50)获得的MRI扫描。
无
图2。添加HCQ不会显著影响VOR的药代动力学曲线。(A类)HCQ全血浓度的量化。按照《患者和方法》中的描述测定HCQ浓度。显示了接受400 mg和600 mg HCQ的患者的HCQ水平*指示P(P)< 0.05. (B类)VOR的血清浓度。根据《患者和方法》中的详细信息,对参与研究的患者血清中的VOR浓度进行量化。曲线图显示了血清VOR水平的时间依赖性(浓度与时间的关系)。数字表示受试者的编号。患者编号后用(0.1)标记HCQ后浓度曲线。(C类)在HCQ处理前后采集的样本中VOR水平随时间的比较。HCQ前VOR浓度绘制在左侧(n=30),HCQ后VOR水平绘制在右侧(n=14)。Wilcoxon Signed Rank检验确定VOR浓度的时间依赖性不受HCQ添加的显著影响。
无
图3。HCQ和VOR刺激CTSD公司CDKN1A公司以及自噬空泡的积聚。(A类)从基线水平折叠变化CTSD公司CDKN1A公司在单个队列的PBMC标本中。在基线和C1D7采集PBMC标本。通过qRT-PCR量化基因表达,并将其归一化为GAPDH公司.*表示与基线相比发生了重大变化,P(P)< 0.05. (B类)在基线检查时和第49天对2名结直肠癌患者进行了肿瘤活检(1号患者=无突变拉斯,患者#2=突变型KRAS公司). 从基线水平到CTSD公司CDKN1A公司通过qRT-PCR定量肿瘤标本中的表达,并将其归一化为GAPDH公司.*表示与基线相比发生了重大变化,P(P)< 0.05. (C和D)治疗对自噬空泡的影响。在基线检查时和治疗后第7天和第49天从患者身上采集PBMC标本。利用透射电子显微镜观察并量化PBMC中的自噬空泡。MTD队列(队列3)中登记的患者每个细胞自噬空泡的平均数量如所示(C类). 基线检查第7天和第49天采集的一名患者样本的代表性图像如所示(D类).
无
图4。HCQ和VOR触发肿瘤内CDKN1A、CTSD和LC3-II水平的升高。治疗对肿瘤标本中HCQ和VOR关键生物标志物表达的影响。在基线检查时和治疗后第49天从2名结直肠癌患者(1号患者=未突变患者)中采集肿瘤活检拉斯,患者#2=突变型KRAS公司). 采用免疫组织化学方法评估患者和方法中CDKN1A、CTSD和LC3-II的水平。苏木精和伊红染色显示肿瘤结构。
无
图5。HCQ和VOR治疗对CDKN1A表达影响的量化(A类)、CTSD(B类),地图1c3b(C类)、SQSTM1(D类),MKI67型(E类)和活动CASP3(F类). *表示与基线相比发生了重大变化,P(P)< 0.05.

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引用人

工具书类

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