跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息,确保你在联邦政府政府网站。

HTTP服务器

该站点是安全的。
这个https(https)://确保您连接到官方网站,并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2014年7月15日;111(28):10323-8.
doi:10.1073/pnas.1408900111。 Epub 2014年6月30日。

阿尔茨海默病患者不同Aβ朊病毒株的连续繁殖

附属公司

阿尔茨海默病患者不同Aβ朊病毒株的连续繁殖

乔尔·瓦茨等。 美国国家科学院程序. .

摘要

越来越多的研究表明,自我繁殖蛋白构象(即朊病毒)在几种常见神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用。越来越多的证据表明,淀粉样β(Aβ)肽的聚集体在阿尔茨海默病(AD)患者中会自我繁殖。朊病毒的一个重要特征是它们能够复制不同的菌株,其生物信息在蛋白质聚集体的不同构象中被加密。为了研究是否可以在AD患者中识别出不同的Aβ朊病毒株,我们使用散发或遗传(北极和瑞典)AD患者的脑匀浆在易感转基因小鼠中进行了传播研究。接种北极AD样本的小鼠表现出一种病理学特征,这可以与接种瑞典或散发AD样本的老鼠区分开来,这是通过aβ亚型的差异积累和脑血管aβ沉积的形态来判断的。与瑞典AD或散发的AD动物不同,与北极AD患者一样,北极AD鼠表现出显著的aβ38脑淀粉样血管病。在小鼠第二代传代过程中,北极AD样本与瑞典和散发AD样本的传播行为存在差异,表明Aβ菌株具有连续传播性。我们得出的结论是,在AD患者的大脑中至少可以识别出两种不同的Aβ朊病毒株,并且在小鼠的连续传代中保持了株的保真度。我们的结果为AD患者的临床和病理异质性提供了潜在的解释。

关键词:生物发光成像;神经变性;蛋白病;播种。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
瑞典和北极AD患者大脑中的Aβ聚集体构象不同。(A类)代表性免疫印迹和(B类)瑞典、北极或散发性AD患者脑匀浆中存在的Aβ物种构象稳定性分析后残余抗PK Aβ水平的变性曲线(n个=3个技术副本)。[GdnHCl]1/2北极Aβ聚集体的值显著低于瑞典Aβ聚合体的值(P(P)<0.001),散发性AD病例i Aβ聚集(P(P)<0.01),以及散发性AD病例ii Aβ聚集物(P(P)<0.001),表示不同的聚集构象。用6E10抗体检测Aβ水平。北极弧;孢子,零星;Swe,瑞典语。
图2。
图2。
北极AD脑匀浆诱导Tg发生明显疾病(APP23:Gfap公司-luc)小鼠。(A类)bigenic Tg接种实验示意图(APP23:Gfap公司-luc)小鼠,产生WT Aβ肽。(B类)BLI测定的潜伏期,接种北极AD的小鼠明显低于接种瑞典或散发AD的小鼠;平均潜伏期由水平线表示。由于Tg(APP23)小鼠中Aβ沉积动力学的性别差异,雌性和雄性小鼠分开显示。(C类)接种北极AD的小鼠的Aβ40与Aβ42的比值显著低于接种瑞典或散发AD的小鼠(D类G公司)接种指定脑匀浆后330天(dpi)雌性小鼠丘脑中的AβCAA。尽管接种瑞典或散发性AD病例i的小鼠在血管周围出现了一层薄而致密的aβ沉积层(黑色箭头),但北极AD免疫动物中的许多aβ阳性血管本质上看起来毛茸茸的(红色箭头)。(G公司)390日龄未接种疫苗的小鼠的大脑切片显示为对照。(比例尺:D类G公司,100微米)(H(H))接种北冰洋AD的小鼠丘脑中观察到的毛皮血管数量明显多于接种瑞典或散发性AD的小鼠。通过肉眼检查接种小鼠免疫组织化学切片中的染色毛皮血管进行定量(n个=4个)。(J)瑞典AD和北极AD注射雌性小鼠丘脑中Aβ(白色)和IV型胶原(红色)在330 dpi时的双重标记。北极AD感染动物中被毛茸茸的Aβ沉积物包围的血管萎缩(黄色箭头)。(比例尺:J,50微米)对于D类J,使用4G8抗体标记Aβ。北极弧;孢子,零星;瑞典语Swe*P(P)< 0.05; **P(P)< 0.01; ***P(P)<0.001。
图3。
图3。
接种Tg(APP23:Gfap公司-luc)小鼠,而不是瑞典AD的脑匀浆。(A类)使用Aβ38特异性抗体7-14-4通过免疫印迹法检测各种接种物中PK抗性Aβ38的相对水平。(B类C类)女性Tg(APP23:Gfap公司-luc)小鼠接种后330天(dpi)(B类)北极AD或(C类)散发性AD病例ii脑匀浆。(比例尺:B类C类,100微米)(D类)通过目视检查接种了指定脑匀浆的小鼠中Aβ38阳性(BA1-13抗体)丘脑血管的免疫组织化学切片进行定量(n个=4个)。在北极AD感染动物中观察到显著更多的Aβ38沉积。(E类F类)第二组Tg患者丘脑血管内Aβ38(7-14-4抗体)沉积(APP23:Gfap公司-luc)330dpi小鼠(E类)瑞典AD或(F类)北极AD脑匀浆。(比例尺:E类F类,50微米)(G公司)用定量共焦荧光显微镜定量检测接种瑞典AD小鼠丘脑血管中Aβ38染色(7-14-4抗体)的相对量(n个=三只小鼠的51条总血管)或北极AD(n个=三只小鼠的31条总血管)脑匀浆。在北极AD感染动物中观察到Aβ38沉积水平显著升高。(H(H))330 dpi时雌性小鼠丘脑中Aβ38(7-14-4抗体;绿色)和Aβ40(11A50-B10抗体;红色)的双重标记(H(H))瑞典AD或()北极AD脑匀浆。(比例尺:H(H),15微米)(J)接种瑞典AD小鼠丘脑血管中Aβ38(7-14-4抗体)与Aβ40(11A50-B10抗体)染色比率的量化(n个=三只小鼠的51条总血管)或北极AD(n个=三只小鼠的31条总血管)脑匀浆。北极AD感染动物的比率明显较高。北极弧;控制;孢子,零星;Swe,瑞典语***P(P)<0.001。
图4。
图4。
在Tg(APP23:Gfap公司-luc)小鼠。(A类)第二段AD样品的Tg图(APP23:Gfap公司-luc)小鼠。传代的北极、瑞典和散发的AD接种物由WTAβ肽组成。(B类)传代北极AD样本的潜伏期明显短于传代散发AD病例i和瑞典AD样本。点来自单个雌性小鼠;平均潜伏期由水平线表示。(C类E类)接种指定的传代脑匀浆后330天(dpi)雌性小鼠丘脑中的AβCAA。虽然接种了传代瑞典AD的小鼠的血管周围有一层薄薄的aβ沉积层(4G8抗体)(黑色箭头),但接种了传世北冰洋AD的动物的许多aβ阳性血管本质上是毛茸茸的(红色箭头)。(F类G公司)在两个不同的女性Tg(APP23:Gfap公司-luc)小鼠与传代的Arctic AD样品在330dpi下进行杂交。(比例尺:C类G公司,50微米)(H(H))接种传代瑞典人的小鼠中Aβ38阳性(BA1-13抗体)丘脑血管的定量(n个=4)或北极AD(n个=6)样本。(J)以330 dpi的速度,用已传代的瑞典或北极AD样品对雌性小鼠丘脑中的Aβ38(BA1-13抗体;绿色)和Aβ40(11A50-B10抗体;红色)进行双重标记。只有接种传代北极AD样品的小鼠表现出Aβ38和Aβ40肽的共沉积。(比例尺:J,100微米)北极弧;瑞典语Swe*P(P)< 0.05; **P(P)< 0.01; ***P(P)<0.001。

类似文章

  • 纯化和合成的阿尔茨海默氏淀粉样β(Aβ)朊病毒。
    Stöhr J、Watts JC、Mensinger ZL、Oehler A、Grillo SK、DeArmond SJ、Prusiner SB、Giles K。 Stöhr J等人。 美国国家科学院院刊2012年7月3日;109(27):11025-30. doi:10.1073/pnas.1206555109。Epub 2012年6月18日。 美国国家科学院院刊,2012年。 PMID:22711819 免费PMC文章。
  • APP过表达缺失时β淀粉样蛋白聚集体的朊病毒样增殖。
    Ruiz-Riquelme A、Lau HHC、Stuart E、Goczi AN、Wang Z、Schmitt-Ulms G、Watts JC。 Ruiz-Riquelme A等人。 神经病理学学报。2018年4月3日;6(1):26. doi:10.1186/s40478-018-0529-x。 神经病理学学报。2018 PMID:29615128 免费PMC文章。
  • Aβ43聚集体在小鼠中表现出增强的类朊病毒种子活性。
    Ruiz-Riquelme A、Mao A、Barghash MM、Lau HHC、Stuart E、Kovacs GG、Nilsson KPR、Fraser PE、Schmitt-Ulms G、Watts JC。 Ruiz-Riquelme A等人。 神经病理学学报。2021年5月10日;9(1):83. doi:10.1186/s40478-021-01187-6。 神经病理学学报。2021 PMID:33971978 免费PMC文章。
  • β-淀粉样朊病毒与阿尔茨海默病的病理生物学。
    瓦茨JC,普鲁辛纳SB。 Watts JC等人。 《冷泉Harb Perspect Med.2018年5月1日》;8(5):a023507。doi:10.1101/cshperspect.a023507。 《冷泉Harb Perspect Med.2018》。 PMID:28193770 免费PMC文章。 审查。
  • [阿尔茨海默病中致病性蛋白质聚集体的传播]。
    Schwarzman AL,Sarantseva SV公司。 Schwarzman AL等人。 分子生物学(莫斯科)。2017年5月-6月;51(3):418-422. doi:10.7868/S0026898417030144。 分子生物学(莫斯科)。2017 PMID:28707657 审查。 俄语。

引用人

工具书类

    1. Hardy J,Selkoe DJ。阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说:治疗学的进展和问题。科学。2002;297(5580):353–356.-公共医学
    1. Braak H,Braak E.阿尔茨海默病相关变化的神经病理分期。神经病理学学报。1991;82(4):239–259.-公共医学
    1. Jucker M,Walker LC。神经退行性疾病中致病蛋白聚集体的自繁殖。自然。2013;501(7465):45–51.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. 郭JL,李VM。神经退行性疾病中致病蛋白的细胞间传递。《国家医学杂志》,2014年;20(2):130–138.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Prusiner SB。新的蛋白质感染颗粒会引起瘙痒。科学。1982;216(4542):136–144.-公共医学

出版物类型

LinkOut-更多资源