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神经炎症。2014 6月21日;11:115。DOI:101186/1742-2094-11-115。

格列美脲可减少巨噬细胞CD14的表达和细胞因子的分泌。

作者信息

病理区和病原生物学,皇家兽医学院,鹰钾巷,North Mymms,Herts,伦敦,英国。CBATE@ RVC.AC.U.

摘要

背景

活化的小胶质细胞与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和朊病毒病患者脑内聚集蛋白的沉积相关。由于活化小胶质细胞分泌的细胞因子被认为有助于这些神经退行性疾病的发病机制,抑制细胞因子产生的化合物已被确定为潜在的治疗靶点。CD14是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白,它是介导对朊病毒病(PRP82-146)、AD(淀粉样β(Aβ)42)和PD(α-突触核蛋白(α-SN))中的肽的小胶质细胞反应介导的受体复合物的一部分。由于一些GPI锚定蛋白通过格列美脲治疗而被释放,磺酰脲类药物用于治疗糖尿病,研究格列美脲对培养的巨噬细胞CD14表达和细胞因子产生的影响。

方法:

用格列美脲或磷脂酰肌醇(PI)磷脂酶C(PLC)处理原代264细胞和小胶质细胞,用伊莉莎和免疫印迹法分析细胞受体的表达。随后用Aβ42、αSN、PRP82-146或脂多糖(LPS)孵育处理的细胞,测量Toll样受体(TLR)- 4、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)- 1和IL-6的量。

结果

格列美脲从原代264细胞和小胶质细胞释放CD14。格列美脲预处理可显著降低LPS、Aβ42、αSN和PRP82-146对生精264和小胶质细胞的TNF、IL-1和IL-6分泌的影响。格列美脲还降低了LPS、Aβ42、αSn和PRP82-146诱导TLR4转运到膜筏中,这与细胞活化有关。用PI磷脂酶C(PLC)消化原代264细胞后,也观察到格列美脲的作用。此外,GPI-PLC的药理作用阻断了格列美脲的作用。细胞因子产生CD14依赖性;CD14敲除小鼠的小胶质细胞减少,CD14抗血清阻断。

结论:

原始264和小胶质细胞对β1-42、αSN、PRP82-146和LPS的反应依赖于CD14的表达。格列美脲通过激活GPI-PLC诱导细胞CD14的脱落,从而降低细胞因子的产生,对Aβ42、αSn、PRP82-146和LPS有反应。这些结果表明格列美脲作为一种新的抗炎剂可以改变神经退行性疾病的进展。

PMET:
二千四百九十五万二千三百八十四
PMCID:
PMC4080699
多伊:
101186/1742-2094-11-115
[索引为MEDLINE ]
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