Insulin treatment normalizes retinal neuroinflammation but not markers of synapse loss in diabetic rats

doi:10.1016/j.exer.2014.06.005

.2014年8月：125:95-106。

doi:10.1016/j.exer.2014.06.005。 Epub 2014年6月12日。

胰岛素治疗可使糖尿病大鼠视网膜神经炎症正常化，但不能使突触丢失标志物正常化

Dustin R Masser公司¹, 希瑟·D·范吉尔德·斯塔基², 乔治娜·比克斯勒^三, 温迪·邓顿⁴, 萨拉·K·布朗森⁵, 威拉德·M·弗里曼⁶

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^三药理学系，500 University Drive，Penn State College of Medicine，Hershey，PA 17033，USA。电子地址：gbixler2@hmc.psu.edu。
⁴细胞和分子生理学系，美国宾夕法尼亚州赫尔希宾夕法尼亚州立医学院大学路500号，邮编：17033。电子地址：wgd7n@virginia.edu。
⁵宾州好时眼科中心，美国宾夕法尼亚州好时宾州州立医学院大学路500号，邮编17033；细胞和分子生理学系，美国宾夕法尼亚州赫尔希宾夕法尼亚州立医学院大学路500号，邮编：17033。电子地址：sbronson@hmc.psu.edu。
⁶美国宾夕法尼亚州赫尔希宾夕法尼亚州立医学院大学路500号药理学系，邮编：17033；生理学系，BMSB 653，邮政信箱26901，俄克拉荷马大学健康科学中心，俄克拉荷马市，俄克拉荷马州73216，美国；雷诺兹俄克拉荷马老龄化中心，SLY-BRC 1370，975 NE 10th St，Oklahoma City，OK 73104，USA；宾州好时眼科中心，美国宾夕法尼亚州好时宾州州立医学院大学路500号，邮编：17033。电子地址：willard-freeman@ouhsc.edu。

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胰岛素治疗可使糖尿病大鼠视网膜神经炎症正常化，但不能使突触丢失标志物正常化

Dustin R Masser公司等。实验眼睛分辨率. 2014年8月.

.2014年8月：125:95-106。

doi:10.1016/j.xer.2014.06.005。 Epub 2014年6月12日。

作者

Dustin R Masser公司¹, 希瑟·D·范吉尔德·斯塔基², 乔治娜·比克斯勒^三, 温迪·邓顿⁴, 萨拉·K·布朗森⁵, 威拉德·M·弗里曼⁶

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⁵宾夕法尼亚州立大学好时眼科中心，500 University Drive，宾夕法尼亚州立医学院，美国宾夕法尼亚州好时17033；细胞和分子生理学系，美国宾夕法尼亚州赫尔希宾夕法尼亚州立医学院大学路500号，邮编：17033。电子地址：sbronson@hmc.psu.edu。
⁶美国宾夕法尼亚州好时市宾夕法尼亚州立医学院大学路500号药理学系17033；生理学系，BMSB 653，邮政信箱26901，俄克拉荷马大学健康科学中心，俄克拉荷马市，俄克拉荷马州73216，美国；雷诺兹俄克拉荷马老龄化中心，SLY-BRC 1370，975 NE 10th St，Oklahoma City，OK 73104，USA；宾夕法尼亚州立大学好时眼科中心，美国宾夕法尼亚州好时市宾夕法尼亚州立医学院大学大道500号，邮编：17033。电子地址：willard-freeman@ouhsc.edu。

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摘要

糖尿病视网膜病变是发达国家致盲的主要原因之一，尽管有血糖控制方案，但大多数I型和II型糖尿病患者仍会出现一定程度的视力丧失。不同胰岛素治疗方案对早期代谢、炎症和神经-视网膜疾病过程（如视网膜神经炎症和突触丢失）的影响尚未得到广泛研究。本研究比较了3个月龄非糖尿病大鼠和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠。糖尿病大鼠在1周不受控制的糖尿病（早期干预，11周胰岛素治疗）后或1.5个月不受控制糖尿病（晚期干预，6周胰岛素治疗。早期开始胰岛素治疗可防止全动物代谢和视网膜炎症标记物的变化。这些代谢和炎症变化也通过后来的胰岛素干预恢复正常。糖尿病诱导1周后开始胰岛素治疗，改善了视网膜突触标记物的丢失。突触标记物和可能的突触数量在未控制的糖尿病患者和糖尿病患者1.5个月开始胰岛素治疗时是相等的。这些发现与先前的证据一致，即视网膜突触在糖尿病失控的1个月内丢失，并表明血糖控制和胰岛素信号的恢复无法恢复突触。然而，在两组胰岛素治疗中，与糖尿病相关的代谢和炎症标记物的表达增加被逆转。本研究还强调了糖尿病视网膜病变研究中胰岛素治疗组的需要，以提供更准确的人体状况模型。

关键词：糖尿病；胰岛素；代谢记忆；神经炎症；视网膜；突触。

PubMed免责声明

数字

**图1。血糖和体重的实验设计及纵向跟踪^§**
A）研究了12周STZ诱导的糖尿病持续时间，包括未控制的糖尿病（D）组和胰岛素治疗的糖尿病组。将D只动物分为三组，分别接受无胰岛素治疗、糖尿病诱导1周后开始的胰岛素治疗（糖尿病/早期干预-D/EI）、糖尿病诱导6周后开始胰岛素治疗（糖尿/晚期干预-D/LI）。非糖尿病组（ND）在糖尿病动物接受STZ的同时注射柠檬酸盐。3个月后处死所有动物。B）在整个研究过程中监测血糖（BG）。血糖每两周测定一次，胰岛素治疗期间每周测定一次血糖，以监测治疗效果。C）D组动物在献祭时的BG高于所有其他组，而D/LI组动物的BG则高于ND和D/EI组。D）在整个研究过程中监测体重。D组的体重增加速度慢于ND组，但胰岛素治疗后恢复了正常的生长速度。E）在牺牲时，所有D组的体重均低于ND对照组，而胰岛素治疗的糖尿病组（D/EI和D/LI）根据治疗时间的长短，比未治疗的D组动物重。方差分析，随机***住院后SNK>0.001，**pbold>0.01，*p<0.05。^§所提供的数据来自两个实验队列中的大鼠（n=20/组）。

**图2。牺牲时的胰岛素和代谢测量**
A）与所有其他组相比，未控制的糖尿病动物（D）的糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高，糖尿病/晚期干预（D/LI）组的糖化血红蛋白水平高于ND组和糖尿病/早期干预（D/EI）组。B）为了评估内源性和外源性胰岛素水平，在牺牲时测定大鼠c肽和人胰岛素水平。与ND动物相比，D组的c肽水平非常低。D/EI和D/LI组的人胰岛素水平相当，而非胰岛素治疗组未检测到人胰岛素。C）与ND和胰岛素治疗的糖尿病组（D/EI和D/LI）相比，牺牲时支链氨基酸（BAA）和酮类水平升高。方差分析，SNK事后***p<0.001。队列2（n=10/组），§-未检测到。

**图3。身体成分分析**
牺牲时，脂肪、瘦肉和液体质量由全身核磁共振测定，并表示为两个重量（g）**（A）**以及体重百分比**（B）**早期胰岛素干预（D/EI）可预防糖尿病（D）动物中观察到的糖尿病引起的变化，而后期胰岛素干预（D/LI）可使身体成分部分正常化至非糖尿病（ND）控制水平。方差分析，SNK事后***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。第2组（n=10/组）。

**图4。糖尿病相关视网膜基因表达生物标志物对胰岛素干预的反应**
之前我们描述了糖尿病相关视网膜基因表达生物标记物，并在这里检测了它们在所有组中的表达。与之前的研究一样，与非糖尿病对照组相比，未控制的糖尿病（D）动物表现出明显的基因表达失调。胰岛素治疗组、糖尿病/早期干预（D/EI）和糖尿病/晚期干预（D/LI）的基因表达恢复到ND控制水平。如热图所示**（A）**D只动物分开，远离ND动物。将ND和胰岛素治疗的D组动物（D/EI和D/LI动物）混合。B）为了更经验性地评估胰岛素治疗的D组动物是否具有更像ND或D的基因表达谱，使用支持向量机算法生成ND和D的分类模式。当D/EI和D/LI动物随后根据模式进行测试时，所有胰岛素治疗的糖尿病动物都被归类为具有ND模式。C）当使用生物标记物数据通过主成分图进行可视化时，D组动物（每个点代表一只单独的动物）与其他组动物分开，队列1（n=8/组）。

**图5。视网膜炎症**
**（A）**通过GFAP染色评估整个视网膜平板的星形胶质细胞激活。与非糖尿病（ND）对照组和胰岛素治疗的糖尿病/早期干预（D/EI）和糖尿病/晚期干预（D/LI）相比，未控制的糖尿病（D）动物的GFAP免疫反应性升高和细胞形态改变是明显的。第2组（n=5）。**（B）**在垂直冰冻切片中，通过对Iba1的免疫反应观察到小胶质细胞的激活。与所有其他组相比，在D动物的GCL和IPL中观察到Iba1染色升高。第2组（n=5）。**（C）**D组动物的整个视网膜GFAP mRNA水平升高，但在D/EI和D/LI组恢复到ND对照水平。**（D）**与所有其他组相比，D组动物在整个视网膜制剂中诱导了MHCII家族mRNA。方差分析，SNK事后***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。队列1（n=10/组），；GCL–神经节细胞层，IPL–内丛状层，INL–内核层，OPL–外丛状层、ONL–外核层，POS–感光细胞外节。

**图6。视网膜突触定量**
A）视网膜突触素免疫反应（SYP-IR）作为突触终末的标记物，以点状染色的形式分布于IPL和OPL。与非糖尿病（ND）对照组相比，未控制的糖尿病（D）大鼠的两个神经丛层的免疫反应定性较少。糖尿病/早期干预（D/EI）组的定性免疫反应性下降通过胰岛素替代减弱，而糖尿病/晚期干预（D/LI）组与D组动物的外观更接近。B）视网膜丛状层的高分辨率图像显示，D大鼠的IPL和OPL中SYP-IR强度降低，SYP-IR点状物数量明显减少，D/LI组的情况相似。D/EI组OPL中的SYP-IR在质量上与ND对照组相似，尽管IPL中的染色明显减少。C）与年龄匹配的ND对照组相比，SYP-IR点刺数的自动定量显示，糖尿病失控12周后显著减少。D/EI组的胰岛素治疗可防止OPL中的突触丢失，但不能防止IPL。D/LI组的SYP-IR点刺数减少到与D大鼠相似的程度，这表明在6周糖尿病失控后进行6周的胰岛素替代不足以防止或逆转SYP-IR点的丢失。方差分析/SNK，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，队列1和队列2（n=8/组）。GCL–神经节细胞层，IPL–内丛状层，INL–内核层，OPL–外丛状层、ONL–外核层。

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